그레이브스병

그레이브스병의 핵심 병인은 갑상선 자극 호르몬 수용체에 대한 자가항체인 TSH 수용체 항체의 생성이다. 이 항체는 갑상선 세포 표면에 있는 TSH 수용체에 결합하여, 정상적인 갑상선 자극 호르몬과 유사하게 수용체를 지속적으로 활성화시킨다. 이로 인해 갑상선은 과도한 양의 갑상선 호르몬을 생성하고 분비하게 되며, 결과적으로 신체 대사가 항진되는 갑상선 기능 항진증 상태가 초래된다.

TSH 수용체 항체는 주로 B 림프구에 의해 생성되며, 그 생성을 유도하는 정확한 기전은 완전히 밝혀지지 않았다. 그러나 T 림프구의 조절 이상이 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 정상적인 면역 체계에서는 자가 반응성 림프구가 제거되거나 억제되지만, 그레이브스병 환자에서는 이러한 내성 기전이 손상되어 TSH 수용체에 대한 자가 면역 반응이 시작되고 유지된다.

이 자가항체는 기능적으로 세 가지 주요 유형으로 나눌 수 있다. 첫째, 갑상선을 자극하여 호르몬 생성을 촉진하는 '갑상선 자극 항체'가 가장 흔하며, 질환의 직접적인 원인이다. 둘째, 수용체를 차단하여 기능을 억제하는 '차단 항체'도 존재할 수 있다. 셋째, 수용체에 결합은 하지만 특별한 생물학적 활성을 나타내지 않는 '중성 항체'가 있을 수 있다. 환자의 임상 양상은 이들 항체의 상대적 비율과 활성도에 의해 영향을 받는다.

TSH 수용체 항체의 존재는 그레이브스병을 다른 원인의 갑상선 기능 항진증과 구별하는 중요한 진단 지표이다. 또한, 이 항체의 역가는 치료 반응을 모니터링하고 재발을 예측하는 데 활용될 수 있다. 안병증과 국소 점액수종의 발병에도 이 자가항체가 관여하는 것으로 추정되지만, 그 기전은 갑상선 자극과는 별개로 복잡하며 추가 연구가 필요하다[3].

그레이브스병의 발병은 자가면역 질환으로서, 유전적 소인과 여러 환경적 요인이 복합적으로 작용하여 발생하는 것으로 알려져 있다.

유전적 요인은 중요한 역할을 한다. 일란성 쌍둥이에서의 일치율이 약 20-30%로, 이란성 쌍둥이의 약 5%보다 훨씬 높다는 점이 이를 뒷받침한다[4]. 주요 조직 적합성 복합체(MHC) 유전자, 특히 HLA-DR3과 같은 특정 HLA 항원을 가진 개체에서 발병 위험이 증가한다. 또한, TSH 수용체 유전자, CTLA-4 유전자, PTPN22 유전자 등 면역 조절과 관련된 비-HLA 유전자들의 다형성도 질병 감수성과 연관되어 있다.

환경적 요인은 유전적 소인을 가진 개체에서 질병을 촉발하는 역할을 한다. 주요 유발 인자로는 다음과 같은 것들이 있다.

따라서 그레이브스병은 단일 원인에 의한 질환이 아니라, 특정 유전적 배경을 가진 개체가 적절하지 않은 환경적 유발 인자에 노출되었을 때 발생하는 복합적인 질환이다.

갑상선 중독증은 그레이브스병의 가장 핵심적인 임상 양상이다. 이는 갑상선에서 과도하게 생성된 갑상선 호르몬(T3, T4)이 혈중에 증가하여 신체의 대사 과정이 전반적으로 항진된 상태를 의미한다. 증상은 전신에 걸쳐 다양하게 나타나며, 대부분의 환자에게서 관찰된다.

주요 증상은 다음과 같이 체계별로 구분하여 살펴볼 수 있다.

이러한 증상은 서서히 진행되거나 갑자기 나타날 수 있다. 특히 심계항진과 체중 감소는 매우 흔한 초기 증상이다. 신경계 증상으로 인해 환자는 쉽게 화를 내거나 감정 기복이 심해질 수 있으며, 미세한 손떨림은 팔을 뻗거나 손가락을 모을 때 관찰된다. 피부는 따뜻하고 축축하며, 심한 경우 발한이 많아진다.

안병증은 그레이브스병 환자에게 나타나는 가장 특징적인 눈 증상이다. 이는 자가면역 반응이 안와 조직을 공격하여 발생하는 염증성 질환으로, 갑상선 기능 이상의 정도와는 직접적인 연관성이 없다. 일부 환자는 갑상선 기능이 정상인 상태에서도 안병증이 먼저 나타나기도 한다.

주요 증상은 안구 돌출, 눈꺼풀 후퇴, 안구 운동 장애, 복시, 안구 통증 및 압박감, 눈물 분비 이상, 시력 저하 등이다. 염증으로 인해 안와 뒤쪽의 지방 조직과 근육이 부어오르고 섬유화되면서 안구가 앞으로 밀려나오게 된다. 심한 경우 시신경이 압박되어 시야 결손이나 영구적인 시력 손상이 발생할 수 있다.

안병증의 중증도 평가와 치료 방침 결정을 위해 임상 활동성 점수가 널리 사용된다. 점수는 안구 통증, 안구 충혈, 안검 부종, 결막 부종, 안검 후퇴, 운동 제한 등 7가지 항목을 평가하여 계산한다. 치료는 증상의 활동성과 중증도에 따라 달라진다.

초기 활동성 염증기에는 면역억제 치료가, 염증이 가라앉은 후의 구조적 변화에는 수술적 교정이 주로 이루어진다. 치료의 핵심은 염증을 조기에 통제하여 영구적인 조직 손상과 시력 저하를 예방하는 것이다.

국소 점액수종은 그레이브스병의 특징적인 피부 증상 중 하나로, 주로 정강이 앞쪽에 나타나는 피부 병변이다. 갑상선 중독증이나 갑상선 안병증과 동반되거나 때로는 단독으로 발생하기도 한다. 이 병변은 피부와 피하 조직에 글리코사미노글리칸이 비정상적으로 축적되어 발생하는 비압함성 부종으로, 그 모양이 주로 정강이에 나타나 '정강이 점액수종'이라고도 불린다.

병변은 보통 양측성으로 나타나며, 피부는 두꺼워지고 단단한 결절 또는 광범위한 플라크 형태를 보인다. 표면은 주름이 많거나 오렌지 껍질 모양(peau d'orange)을 나타내며, 색깔은 붉은색, 자주색, 갈색을 띠는 경우가 많다. 일반적으로 통증은 없지만, 가려움증을 동반할 수 있고, 심한 경우에는 섬유화가 진행되어 불편감을 유발한다.

발생 기전은 갑상선 자극 호르몬 수용체에 대한 자가항체가 피부 섬유아세포의 수용체와 교차반응을 일으켜, 섬유아세포에서 히알루론산 등의 글리코사미노글리칸 생성을 과도하게 자극하기 때문으로 알려져 있다[7]. 이 물질은 다량의 수분을 보유하여 피부와 피하 조직이 부풀어 오르게 만든다.

치료는 기저 질환인 그레이브스병의 갑상선 기능을 조절하는 것이 우선이다. 국소 치료로는 강력한 스테로이드 연고의 도포나 봉압요법, 병변 내 스테로이드 주사 등이 사용된다. 반응이 좋지 않은 경우에는 옥트레오타이드 주사나 방사선 치료를 고려할 수 있으며, 매우 제한적으로 외과적 절제가 이루어지기도 한다. 치료에도 불구하고 병변의 호전은 느리고, 피부 변색과 두꺼워짐이 지속될 수 있다.

갑상선 자극 호르몬 수용체 항체(TRAb) 검사는 그레이브스병 진단의 핵심 검사이다. 이 항체는 갑상선 세포 표면의 갑상선 자극 호르몬(TSH) 수용체에 결합하여 갑상선을 지속적으로 자극하여 갑상선 기능 항진증을 유발한다. TRAb 양성은 그레이브스병을 다른 원인의 갑상선 기능 항진증과 구별하는 결정적인 지표가 된다.

기본적인 갑상선 기능 검사는 갑상선 자극 호르몬(TSH), 유리 티록신(Free T4), 유리 트리요오드티로닌(Free T3) 수치를 측정한다. 그레이브스병에서는 TSH 수치가 억제되어 매우 낮게 나오거나 검출되지 않는 반면, Free T4와 Free T3 수치는 상승해 있다. 이는 갑상선이 과도하게 호르몬을 생산하고 있음을 의미한다.

그 외 보조적인 혈액 검사로는 갑상선 과산화효소 항체(TPOAb)와 갑상선 글로불린 항체(TgAb) 검사가 있다. 이 항체들은 하시모토 갑상선염과 같은 다른 자가면역 갑상선 질환에서 더 특징적이지만, 그레이브스병 환자에서도 상당 비율(약 50-80%)에서 양성으로 나타날 수 있다. 또한, 말초혈액 검사에서 림프구 수의 증가나 호중구 수의 감소 등이 관찰될 수 있으며, 간 기능 검사 이상이나 콜레스테롤 수치 저하도 동반될 수 있다.

그레이브스병의 진단을 위한 영상 검사는 주로 갑상선의 형태, 기능, 혈류 상태를 평가하고, 특히 안병증의 평가에 중요한 역할을 한다. 가장 일반적으로 사용되는 검사는 초음파이다. 갑상선 초음파는 갑상선의 크기, 내부 에코 구조, 혈류 상태를 확인할 수 있다. 그레이브스병에서는 갑상선이 전반적으로 커지고(확산성 비대), 혈류가 현저히 증가하는 '갑상선 화염 징후'가 관찰되는 것이 특징적이다. 또한, 갑상선 내 결절의 유무를 확인하여 다른 갑상선 질환과의 감별에도 도움을 준다.

갑상선의 기능적 상태와 조직의 요오드 섭취 능력을 평가하기 위해 갑상선 스캔이 시행될 수 있다. 방사성 동위원소(주로 테크네튬-99m 또는 요오드-123)를 정맥 주사한 후 감마 카메라로 촬영한다. 그레이브스병에서는 갑상선 전체에 걸쳐 고르게 방사성 물질이 증가 섭취되는 확산성 양상을 보인다. 이는 요오드 섭취가 국한적으로 증가하는 독성 결절성 갑상선종과 감별하는 데 유용하다.

안병증의 평가와 모니터링에는 컴퓨터단층촬영(CT)이나 자기공명영상(MRI)이 사용된다. 특히 안와 MRI는 안구 뒤쪽의 외안근 비대, 안와 지방 조직의 증식, 시신경 압박 유무 등을 정밀하게 보여준다. 이는 안병증의 활동성과 중증도를 판단하고, 수술적 치료가 필요한 경우 수술 계획을 수립하는 데 필수적인 정보를 제공한다.

항갑상선제 치료는 그레이브스병의 1차 치료법 중 하나로, 갑상선 호르몬의 과도한 생성을 억제하는 약물을 사용하는 내과적 치료법이다. 주로 사용되는 약물은 메티마졸과 프로필티오우라실이다. 이 약물들은 갑상선 내에서 요오드의 유기화 및 티로신의 요오드화를 억제하여 티록신(T4)과 트리요오드티로닌(T3)의 합성을 방해한다.

치료는 일반적으로 12~18개월 동안 유지되며, 초기에는 증상을 조절하기 위해 상대적으로 높은 용량으로 시작한 후, 혈중 갑상선 호르몬 수치를 정기적으로 모니터링하면서 점차 감량한다. 치료 성공률은 약 40~50% 정도로, 약물을 중단한 후에도 자가면역 반응이 소실되어 갑상선 기능이 정상으로 유지되는 경우를 의미한다. 그러나 나머지 환자들은 약물 중단 후 재발하거나, 약물 부작용으로 인해 다른 치료법으로 전환해야 할 수 있다.

약물 치료 중 가장 중요한 모니터링 요소는 갑상선 호르몬 수치와 함께 백혈구 수이다. 무과립구증과 같은 심각한 부작용은 초기 치료 시기에 주로 발생하므로 환자 교육이 필수적이다. 또한, 초기 갑상선 중독증 증상을 빠르게 조절하기 위해 베타 차단제를 병용하기도 한다. 치료가 종료된 후에도 재발 가능성이 있으므로 정기적인 추적 관찰이 필요하다.

방사성 요오드 치료는 항갑상선제에 반응하지 않거나 재발한 그레이브스병 환자, 또는 약물 치료를 원하지 않는 환자에게 적용되는 비수술적 근본 치료법이다. 구강으로 섭취한 방사성 요오드-131이 갑상선 세포에 선택적으로 축적되어 베타선을 방출함으로써 갑상선 세포를 서서히 파괴한다. 이 치료의 주요 목표는 갑상선 기능을 정상화하거나, 저하시켜 영구적인 갑상선 기능저하증을 유도하는 것이다. 기능저하증은 일생 동안 레보티록신 같은 갑상선 호르몬 제제로 쉽게 관리할 수 있기 때문에, 치료 후 발생해도 바람직한 결과로 간주된다.

치료 과정은 비교적 간단하며 입원이 필요하지 않다. 환자는 캡슐 또는 액체 형태의 방사성 요오드를 한 번 복용한다. 복용 후 몇 일 동안은 타인, 특히 어린이와 임산부에게 방사선을 노출시킬 수 있으므로 일정 기간 거리 유지와 개인 위생에 관한 지침을 철저히 따라야 한다. 치료 효과는 서서히 나타나기 시작하며, 갑상선 호르몬 수치가 정상 범위로 떨어지는 데 보통 1~3개월이 소요된다. 일부 환자는 치료 후 처음 몇 주 동안 일시적으로 갑상선 중독 증상이 악화될 수 있어 의사의 주의 깊은 모니터링이 필요하다.

이 치료법의 장단점은 다음과 같이 정리할 수 있다.

일반적으로 방사성 요오드 치료는 임신 중이거나 수유 중인 여성, 또는 임신 계획이 있는 여성에게는 금기사항이다. 또한 중증의 안병증이 진행 중인 환자에게는 증상 악화 위험으로 인해 다른 치료법을 우선 고려한다. 치료 전후에 베타 차단제를 사용하여 일시적인 증상 악화를 조절하거나, 치료 후 발생한 갑상선 기능저하증을 정기적으로 검사하여 호르몬 제제로 보충하는 것이 표준적인 관리 방법이다.

갑상선 절제술은 그레이브스병의 주요 치료 옵션 중 하나로, 갑상선의 전부 또는 대부분을 외과적으로 제거하는 수술이다. 이 방법은 갑상선 기능 항진증을 빠르고 확실하게 해결하며, 특히 항갑상선제에 부작용이 있거나 치료에 반응하지 않는 경우, 큰 갑상선종이 있는 경우, 또는 갑상선 안병증이 심한 경우에 적합한 선택지가 된다. 수술의 목표는 갑상선 호르몬의 과잉 생산을 근본적으로 제거하여 환자를 갑상선 기능 저하증 상태로 만든 후, 평생 레보티록신과 같은 갑상선 호르몬 제제로 대체 요법을 시행하는 것이다.

수술 전에는 항갑상선제와 베타 차단제를 사용하여 환자의 갑상선 기능을 정상 상태에 가깝게 조절해야 한다. 이는 수술 중 위험한 갑상선 중독증 위기를 예방하기 위한 필수적인 준비 과정이다. 또한, 수술 전후에 요오드 용액(루골 용액)을 투여하여 갑상선의 혈류를 감소시키고 조직을 단단하게 만들어 수술을 더 안전하고 용이하게 하기도 한다.

수술은 전신 마취 하에 시행되며, 주로 두 가지 방법이 사용된다.

수술 후 즉각적인 합병증으로는 출혈, 감염, 목소리 변화(후두신경 손상 시), 그리고 칼슘 대사 이상(부갑상선 손상 시) 등이 있다. 장기적으로는 대부분의 환자가 갑상선 호르몬 대체 요법이 필요하며, 수술 부위에 흉터가 남는다.

그레이브스병의 안병증 치료는 안구 증상의 중증도와 활동성에 따라 접근법이 달라집니다. 치료의 주요 목표는 염증을 억제하고, 안구 돌출로 인한 시신경 압박을 예방하며, 안구 건조증과 이중 시야 등의 증상을 관리하는 것입니다. 경증의 경우에는 증상 완화를 위한 보존적 치료가 우선적으로 시행됩니다.

활동성 및 중등도 이상의 안병증에서는 염증 조절을 위해 스테로이드 치료가 일차적으로 사용됩니다. 고용량의 경구 스테로이드나 정맥 내 스테로이드 펄스 요법이 일반적입니다. 스테로이드에 반응하지 않거나 부작용이 있는 경우, 다른 면역억제제나 방사선 치료를 고려할 수 있습니다. 특히 시신경을 압박하여 시력 위협이 있는 경우에는 긴급한 외과적 감압술이 필요합니다.

비활동기이지만 안구 돌출이나 복시, 안검 수축 등이 지속되어 기능적, 심미적 문제를 일으키는 경우에는 수술적 교정이 고려됩니다. 일반적인 수술적 접근법은 다음과 같은 순서로 진행됩니다.

일상적인 관리로는 인공눈물이나 연고를 사용한 안구 건조증 관리, 자외선 차단, 고개를 높인 자세로 취하기, 흡연 절대 금지 등이 중요합니다. 흡연은 안병증의 발생 위험을 높이고 진행을 악화시키는 가장 확실한 환경적 요인으로 알려져 있습니다[12].