FreeT4

갑상선에서 분비되는 주요 호르몬은 티록신(T4)과 트리요오드티로닌(T3)이다. 이 중 T4는 혈중에서 대부분 티록신 결합 글로불린(TBG), 트랜스티레틴, 알부민 등의 단백질에 결합된 상태로 존재하며, 단백질에 결합되지 않은 자유 형태인 Free T4는 전체 T4의 약 0.03%에 불과하다. 그러나 실제 생물학적 활성을 나타내는 것은 바로 이 자유 형태이다.

Free T4는 세포막을 통과하여 표적 세포 내로 들어갈 수 있는 유일한 형태이다. 세포 내로 유입된 Free T4는 5'-데요오디네이스 효소에 의해 탈요오드 반응을 거쳐 활성 형태인 Free T3로 전환된다. 이 Free T3가 갑상선 호르몬 수용체에 결합함으로써 기초대사율, 체온 조절, 심박수, 단백질 합성 등 다양한 생리적 작용을 매개한다. 따라서 Free T4는 비활성 전구체이자, 조직에서 필요에 따라 활성 호르몬으로 전환될 수 있는 중요한 순환 풀(pool) 역할을 한다.

혈중의 갑상선 호르몬은 대부분 갑상선 호르몬 결합 글로불린, 트랜스티레틴, 알부민과 같은 특정 단백질에 결합된 상태로 존재한다. 이 중 갑상선 호르몬 결합 글로불린이 가장 높은 친화력으로 총 티록신의 약 70-75%를 운반하는 주요 결합 단백질이다. 결합된 호르몬은 생물학적으로 불활성 상태이며, 조직으로의 확산이 제한된다.

FreeT4는 이러한 결합 단백질에 결합하지 않은, 혈중을 자유롭게 순환하는 티록신의 미량 부분을 의미한다. 이는 전체 T4의 약 0.02-0.03%에 불과하지만, 조직으로 쉽게 확산되어 생리학적 효과를 발휘할 수 있는 유일한 형태이다. 따라서 FreeT4의 농도는 갑상선 호르몬의 생물학적 활성을 직접적으로 반영하는 지표로 간주된다.

결합 단백질의 농도 변화는 총 T4 수치에 큰 영향을 미치지만, 일반적으로 FreeT4 농도는 정상 범위를 유지한다. 예를 들어, 갑상선 호르몬 결합 글로불린 농도가 증가하는 임신이나 에스트로겐 복용 시에는 총 T4가 상승할 수 있으나, FreeT4는 정상이다. 반대로, 선천적 결핍이나 네프로티신후군에서처럼 결합 단백질이 감소하면 총 T4는 낮아지지만 FreeT4는 정상 범위에 머무른다. 이는 신체의 항상성 조절 기전에 의해 FreeT4 농도가 엄격하게 유지되기 때문이다.

혈중 유리 티록신 농도를 측정하는 가장 일반적인 방법은 면역측정법이다. 이 방법은 항원-항체 반응의 특이성을 이용하여 목표 물질을 정량한다. Free T4 측정에 주로 사용되는 방식은 경쟁적 면역측정법과 비경쟁적 면역측정법으로 나뉜다.

경쟁적 면역측정법에서는 검체 내 Free T4와 표지된 T4 유사체가 제한된 양의 T4 특이 항체와 결합하기 위해 경쟁한다. 결합된 표지물의 양은 검체 내 Free T4 농도에 반비례한다. 비경쟁적 면역측법, 즉 면역방사계량법이나 화학발광면역측정법 등에서는 항체가 고체상에 고정되어 있고, 검체 내 Free T4가 먼저 결합한 후 표지된 2차 항체 또는 T4 유사체를 추가하여 신호를 발생시킨다. 이 신호의 강도는 Free T4 농도에 비례한다.

측정의 정확성을 높이기 위해, 많은 현대적 검사법은 유사 티록신 유도체를 사용한다. 이 유도체는 항체와는 강하게 결합하지만 혈중 티록신 결합 글로불린이나 알부민 같은 결합 단백질과는 거의 결합하지 않도록 설계되어, 검체 전처리 과정 없이도 유리 형태의 호르몬만을 선택적으로 측정할 수 있게 한다. 이는 과거에 필요했던 투석법 등의 번거로운 공정을 대체하였다.

각 검사법마다 사용하는 항체의 특이성, 표지 방법(방사성 동위원소, 효소, 화학발광 물질 등), 검사 장비가 다르므로 결과값에 차이가 있을 수 있다. 따라서 검사 결과를 해석할 때는 해당 검사실에서 제공하는 정상 참고치와 사용된 검사 방법을 함께 고려해야 한다.

검체 채취는 일반적으로 정맥천자를 통해 이루어진다. 가장 흔히 사용되는 부위는 팔의 요측 정맥 또는 주정맥이다. 채취된 혈액은 응고를 방지하기 위해 항응고제가 포함된 특수한 진공채혈관에 담긴다. 혈청을 얻기 위해서는 채취한 혈액을 실온에서 응고시킨 후 원심분리하여 혈청층을 분리한다. 혈장을 사용하는 경우에는 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA)이나 헤파린이 포함된 채혈관에 혈액을 채취하여 원심분리한다.

분리된 혈청 또는 혈장은 검사 전까지 적절한 조건에서 보관되어야 한다. 일반적으로 실온에서 8시간, 냉장(2-8°C)에서 1주일, 냉동(-20°C 이하)에서는 더 오랜 기간 동안 안정적으로 보관할 수 있다. 그러나 반복적인 냉동과 해동은 단백질 변성을 일으킬 수 있으므로 피해야 한다. 검사실로의 운송은 가능하면 냉장 상태를 유지하는 것이 바람직하다.

검사 전 중요한 전처리 단계는 없으며, 대부분의 현대적 면역측정법은 직접 혈청이나 혈장 샘플에 적용된다. 그러나 일부 검사법에서는 높은 농도의 빌리루빈, 지질, 또는 이종성 항체의 존재로 인해 간섭 현상이 발생할 수 있다. 이러한 간섭을 의심할 경우, 희석 검사나 다른 분석법을 사용하여 확인할 수 있다.

FreeT4의 정상 참고치는 일반적으로 성인을 기준으로 설정되지만, 연령과 성별에 따라 일부 변이가 존재합니다. 신생아기에는 매우 높은 수치를 보이며, 이는 출생 직후의 생리적 스트레스와 모체로부터의 호르몬 영향 때문입니다. 이후 아동기와 청소년기를 거쳐 서서히 성인 수준으로 감소합니다. 성인기에 들어서면 비교적 안정된 수치를 유지하지만, 고령이 되면 약간 감소하는 경향을 보입니다.

성별에 따른 차이는 일반적으로 미미한 편이지만, 일부 연구에서는 여성이 남성에 비해 약간 낮은 수치를 보일 수 있다고 보고합니다. 이는 에스트로겐 수준의 차이와 혈중 결합 단백질 농도의 영향과 연관될 수 있습니다. 그러나 이러한 차이는 임상적으로 유의미하지 않을 정도로 작은 경우가 많습니다.

연령대별 일반적인 경향을 요약하면 다음과 같습니다.

이러한 생리적 변이를 고려하지 않으면 검사 결과를 오해석할 수 있습니다. 예를 들어, 건강한 고령자의 약간 낮은 FreeT4 수치를 갑상선 기능 저하증으로 잘못 판단할 위험이 있습니다. 따라서 검사 결과를 해석할 때는 검사실에서 제공하는 연령별 정상 참고치를 반드시 참조해야 합니다. 대부분의 현대 검사실은 연령군을 세분화하여 참고 범위를 보고합니다.

임신 기간 중에는 갑상선 기능과 갑상선 호르몬 결합 단백질의 농도에 현저한 변화가 발생하여 FreeT4 수치의 해석에 주의를 요한다. 임신 초기에는 태반에서 분비되는 융모성 생식선 자극 호르몬이 갑상선 자극 호르몬 수용체에 약하게 작용하여 갑상선을 자극한다. 이로 인해 갑상선 호르몬 생산이 증가하고, FreeT4 수치는 정상 범위의 상한선을 약간 상회하거나 상한선 근처에 위치할 수 있다[3].

임신 중반기와 후반기에는 주요 갑상선 호르몬 결합 단백질인 티록신 결합 글로불린의 농도가 에스트로겐 증가로 인해 약 2배까지 상승한다. TBG 증가는 총 T4 농도를 상승시키지만, FreeT4는 정상 범위를 유지하려는 항상성 기전에 의해 조절된다. 따라서 임산부의 FreeT4 정상 참고치는 비임산부와 다르며, 대부분의 검사실에서는 임신 주수별로 구분된 참고치를 사용한다.

임신성 갑상선 기능 저하증의 진단을 위해서는 임신 주수에 맞는 정상 참고치를 반드시 적용해야 한다. 특히 요오드 결핍 지역에서는 임신부의 FreeT4 수치가 낮게 측정될 위험이 더 크다. FreeT4는 갑상선 자극 호르몬과 함께 임신 중 갑상선 기능 평가의 핵심 지표로 사용된다.

갑상선 기능 항진증은 갑상선에서 갑상선 호르몬이 과도하게 분비되어 혈중 농도가 상승한 상태를 말한다. FreeT4 검사는 이 질환을 진단하고 평가하는 데 있어 핵심적인 역할을 한다. 갑상선 기능 항진증이 의심되는 환자에서 FreeT4 농도는 일반적으로 정상 상한치를 초과하여 상승해 있다.

FreeT4 상승은 TSH 수치의 현저한 감소와 함께 해석된다. TSH는 뇌하수체에서 분비되어 갑상선 기능을 조절하는 호르몬으로, 혈중 갑상선 호르몬 농도가 높으면 TSH 분비는 억제된다. 따라서 FreeT4가 높고 TSH가 낮은 패턴은 일차성 갑상선 기능 항진증을 강력히 시사한다. 가장 흔한 원인은 그레이브스병이다.

FreeT4는 질환의 중증도를 반영하는 지표로도 활용된다. 중증 갑상선 기능 항진증에서는 FreeT4 수치가 현저히 높은 반면, FreeT3가 주로 상승하는 T3 중독증이나 경증의 경우에는 FreeT4가 정상 범위에 머물 수도 있다. 따라서 FreeT4는 TSH 및 FreeT3와 함께 종합적으로 평가되어야 한다. 치료 시작 후에는 FreeT4 수치를 모니터링하여 치료 반응을 평가하고 약물 용량을 조절하는 지침으로 사용된다.

갑상선 기능 저하증은 갑상선에서 충분한 양의 갑상선 호르몬을 생성하지 못해 발생하는 상태이다. 이 질환의 진단에서 FreeT4 측정은 핵심적인 역할을 한다. FreeT4 수치는 갑상선의 실제 호르몬 생산 능력을 직접 반영하기 때문에, TSH 수치 상승과 함께 FreeT4 수치가 정상 범위 이하로 감소하는 것이 명백한 갑상선 기능 저하증을 확인하는 주요 지표가 된다.

갑상선 기능 저하증은 원발성(갑상선 자체의 문제), 이차성(뇌하수체의 문제), 삼차성(시상하부의 문제)으로 분류된다. FreeT4 검사는 이 중 원발성 갑상선 기능 저하증을 진단하는 데 가장 유용하다. 원발성 갑상선 기능 저하증에서는 갑상선의 호르몬 생성 부족으로 인해 FreeT4가 감소하고, 이는 음성 되먹임 기전에 의해 뇌하수체에서 TSH 분비가 증가하게 된다. 따라서 전형적인 검사 소견은 낮은 FreeT4와 높은 TSH이다.

임상적으로 FreeT4는 증상이 경미하거나 불분명한 잠복성 갑상선 기능 저하증과 명백한 갑상선 기능 저하증을 구분하는 데 결정적이다. 잠복성 갑상선 기능 저하증에서는 TSH가 상승하지만 FreeT4는 아직 정상 범위에 머물러 있다. 이는 갑상선의 기능 저하가 초기 단계에 있거나 보상되고 있음을 의미한다. 반면, FreeT4가 정상 하한선 아래로 떨어지면 갑상선의 보상 능력이 고갈되어 임상적 갑상선 기능 저하증으로 진행되었음을 나타낸다.

FreeT4 검사는 또한 갑상선 호르몬 대체 요법의 모니터링에도 사용된다. 치료 목표는 일반적으로 FreeT4 수치를 정상 범위 중간 정도로 유지하면서 TSH를 정상화하는 것이다. 과도한 호르몬 투여는 FreeT4를 상승시키고 TSH를 억제할 수 있으며, 투여량이 부족하면 FreeT4가 낮고 TSH가 높은 상태가 지속된다.

갑상선 기능 정상 병증은 환자의 갑상선 호르몬 수치가 정상 범위에 있음에도 불구하고 다양한 갑상선 질환의 증상이 나타나거나, 갑상선 자체에 구조적 이상이 존재하는 상태를 포괄적으로 지칭한다. 이는 검사실 수치와 임상 증상이 불일치하는 경우를 설명하는 중요한 개념이다. 대표적인 예로 갑상선종이나 갑상선 결절이 있으면서 TSH와 Free T4 수치가 모두 정상인 경우가 해당된다. 또한, 아급성 갑상선염의 회복기나 일부 자가면역 갑상선염의 초기 단계에서도 일시적으로 정상 기능을 유지할 수 있다.

이 범주에는 특정 약물의 영향으로 인한 경우도 포함된다. 예를 들어, 리튬이나 아미오다론 같은 약물은 갑상선에 직접 영향을 미쳐 구조적 변화를 일으킬 수 있지만, 호르몬 분비 기능은 정상을 유지할 수 있다[6]. 또한, 정신과 영역에서 흔히 접할 수 있는 경우는 우울증이나 불안 장애 환자에서 피로, 체중 변화, 무기력감 등의 증상이 갑상선 기능 저하증과 유사하게 나타나지만, 실제 Free T4와 TSH 검사는 정상 범위에 드는 상황이다.

갑상선 기능 정상 병증의 진단과 관리에서 핵심은 갑상선 초음파 같은 영상의학적 검사의 역할이다. 혈중 호르몬 수치만으로는 알 수 없는 갑상선 결절의 크기, 형태, 에코성 등을 평가하여 악성 가능성을 판단하는 데 필수적이다. 다음 표는 갑상선 기능 정상 병증의 주요 원인과 특징을 정리한 것이다.

이러한 상태에서는 증상의 원인이 정말 갑상선에서 기인하는지 면밀히 평가해야 한다. 치료는 대부분 증상에 대한 대증 요법이나 기저 원인 질환의 관리에 초점을 맞추며, 갑상선 호르몬 제제의 투여는 엄격한 적응증 하에서만 시행된다.

일부 약물은 FreeT4 수치에 직접적이거나 간접적인 영향을 미쳐 검사 결과의 해석을 복잡하게 만든다. 이러한 영향은 약물이 갑상선 호르몬의 합성, 분비, 대사, 혈장 단백질 결합 또는 갑상선자극호르몬 분비에 간섭함으로써 발생한다.

갑상선 호르몬 대체 요법이나 억제 요법에 사용되는 레보티록신은 FreeT4 수치를 직접적으로 상승시킨다. 반면, 갑상선 기능 항진증 치료제인 메티마졸이나 프로필티오우라실은 갑상선 호르몬 합성을 억제하여 FreeT4를 감소시킨다. 리튬은 갑상선 호르몬의 분비와 조절에 간섭하여 갑상선 기능 저하증과 낮은 FreeT4를 유발할 수 있다. 아미오다론은 갑상선염을 유발하거나 T4가 T3로 전환되는 것을 억제함으로써 FreeT4 수치에 변동을 일으키는 것으로 알려져 있다.

혈중 결합 단백질의 농도나 결합력을 변화시키는 약물은 FreeT4 측정값에 영향을 줄 수 있다. 에스트로겐이나 경구 피임약은 갑상선 호르몬 결합 글로불린 수치를 증가시켜 Total T4는 상승시키지만, FreeT4는 정상을 유지하는 패턴을 보인다. 반대로 안드로겐이나 글루코코르티코이드는 결합 글로불린을 감소시킬 수 있다. 페니토인, 카르바마제핀, 리팜피신과 같은 약물은 갑상선 호르몬 대사를 촉진하고 혈장 단백질과의 결합을 경쟁적으로 억제하여 FreeT4 수치를 낮출 수 있다[8]. 따라서 FreeT4 결과를 평가할 때는 환자의 복용 약물력을 반드시 고려해야 한다.

비갑상선성 질환은 갑상선 자체에는 문제가 없으나, FreeT4 수치에 영향을 미쳐 갑상선 기능 이상으로 오인될 수 있는 다양한 상태를 포함합니다. 이러한 상황을 갑상선 기능 정상 병증이라고 부릅니다. 주요 원인으로는 급성 또는 만성적인 전신 질환이 있으며, 이는 갑상선 호르몬 결합 단백질의 농도 변화, 조직 수준에서의 호르몬 대사 장애, 또는 시상하부-뇌하수체-갑상선 축의 기능 변화를 초래합니다.

급성 중증 질환에서는 FreeT4 수치가 낮아지는 경우가 흔히 관찰됩니다. 이는 T4가 활성 형태인 T3로 전환되는 과정이 억제되기 때문입니다. 반대로 회복기에는 일시적으로 FreeT4 수치가 상승할 수 있습니다. 만성 질환 중에서는 간경변과 신증후군이 대표적입니다. 간경변에서는 갑상선 호르몬 결합 단백질 합성 감소로 인해 총 T4는 낮지만, FreeT4는 정상을 유지하거나 약간 변동될 수 있습니다. 신증후군에서는 단백뇨로 인해 결합 단백질이 소실되어 유사한 패턴을 보일 수 있습니다.

이러한 비갑상선성 요인에 의한 FreeT4 변동은 진단을 혼란스럽게 할 수 있습니다. 따라서 FreeT4 결과를 해석할 때는 환자의 전반적인 임상 상태, 다른 검사 결과(특히 TSH)와 함께 종합적으로 평가해야 합니다. 급성기에는 갑상선 기능 평가를 지연시키는 것이 권장되는 경우도 있습니다[9].

Free T4는 혈중 갑상선 호르몬의 생물학적 활성을 가장 잘 반영하는 지표이지만, 임상적 해석은 다른 갑상선 검사 지표들과의 관계 속에서 이루어진다. Total T4는 혈중 티록신의 총량을 측정하며, 이는 갑상선 결합 글로불린 같은 결합 단백질의 농도 변화에 직접적인 영향을 받는다. 따라서 결합 단백질 농도가 변하는 임신이나 간질환, 특정 약물 복용 시에는 Total T4 수치가 실제 갑상선 기능 상태를 왜곡할 수 있다. 반면 Free T4는 이러한 결합 단백질의 변동에 영향을 받지 않아, 갑상선 자체의 호르몬 분비 상태를 더 정확히 평가하는 데 유리하다.

뇌하수체에서 분비되는 갑상선 자극 호르몬은 갑상선 기능 조절의 핵심 지표이다. TSH는 혈중 Free T4 (및 Free T3) 농도에 의해 음성 되먹임 조절을 받아 분비된다. 일반적으로 Free T4 수치가 낮으면 TSH 분비가 증가하고, Free T4 수치가 높으면 TSH 분비가 억제된다. 따라서 Free T4와 TSH는 서로 역의 관계를 보이며, 이를 함께 평가함으로써 갑상선 기능 이상의 원인이 갑상선 자체에 있는지(1차성), 아니면 뇌하수체나 시상하부에 있는지(2차성, 3차성)를 구분하는 데 결정적인 정보를 제공한다.

Free T3는 갑상선에서 직접 소량 분비되기도 하지만, 대부분 말초 조직에서 T4가 탈요오드화 반응을 통해 전환되어 생성되는 주요 활성 형태이다. Free T4는 주로 프로호르몬 역할을 하며, Free T3가 직접 세포 내 수용체에 결합하여 대사 효과를 발휘한다. 갑상선 기능 항진증에서는 Free T4와 Free T3가 모두 상승하는 것이 일반적이지만, 때로는 T3 독성증처럼 Free T3만 상승하고 Free T4는 정상 범위에 머무는 경우도 있다. 반면, 비갑상선성 질환이나 특정 약물의 영향으로 T4에서 T3로의 전환이 억제되면 Free T4는 정상 또는 상승한 반면 Free T3는 낮아지는 불일치 패턴을 보일 수 있다.

갑상선 자극 호르몬(TSH)은 갑상선 기능 이상을 평가하는 데 있어 가장 민감한 1차 선별 검사로 널리 사용된다. 그러나 TSH 검사만으로는 모든 임상 상황을 정확히 반영하지 못하는 경우가 있어, FreeT4 측정이 진단 알고리즘에서 중요한 보조 및 확인 검사의 역할을 한다.

일반적인 진단 알고리즘은 다음과 같은 단계를 따른다. 먼저 TSH 검사를 시행하여 결과를 평가한다. TSH가 정상 범위 내에 있으면 대부분의 경우 추가 검사 없이 갑상선 기능이 정상이라고 판단한다. TSH가 비정상적으로 낮은 경우(갑상선 기능 항진증 의심), FreeT4를 측정하여 확인한다. FreeT4가 높으면 명백한 갑상선 기능 항진증을 진단하고, FreeT4가 정상이면 갑상선 중독증이나 아급성 갑상선염의 초기 단계일 수 있는 갑상선 기능 정상 병증을 고려한다. 반대로 TSH가 비정상적으로 높은 경우(갑상선 기능 저하증 의심), FreeT4를 측정한다. FreeT4가 낮으면 명백한 갑상선 기능 저하증을 진단하고, FreeT4가 정상이면 잠재성 갑상선 기능 저하증으로 분류한다.

이 알고리즘은 뇌하수체 질환이나 갑상선 호르몬 저항증과 같은 특수한 상황에서는 제한적일 수 있다. 예를 들어, 뇌하수체 기능 이상으로 인해 TSH 분비 자체에 장애가 생기면 TSH가 실제 갑상선 기능 상태를 왜곡하여 나타날 수 있다. 따라서 TSH와 FreeT4 수치가 예상과 다른 방향으로 일치하지 않을 때(예: TSH와 FreeT4가 모두 낮거나 모두 높은 경우)는 이러한 이차성 갑상선 질환을 의심하고 추가적인 평가가 필요하다. 또한, 임신 초기나 심한 비갑상선성 질환 환자에서도 TSH 단독 검사의 해석에 주의를 기울여야 하며, FreeT4 측정이 진단 정확도를 높이는 데 기여한다.