친전자성 방향족 치환 반응(EAS)

방향족 화합물의 π 전자 구름은 전자 밀도가 높아 전기친자성 시약을 끌어당기는 핵으로 작용한다. 전기친자성 공격은 이 π 전자 구름이 전기친자성 시약의 전자 결핍 중심을 공격하여 새로운 탄소-전기친자체 결합을 형성하는 과정이다.

이 단계는 일반적으로 반응의 속도 결정 단계이다. 공격을 받는 전기친자성 시약(E⁺)은 반응 조건에 따라 다양하게 생성된다. 예를 들어, 질화 반응에서는 질산과 황산의 혼합으로 생성된 나이트로늄 이온(NO₂⁺)이, 황화 반응에서는 황산이나 발연 황산에서 유래한 황화 이온(SO₃)이 대표적인 전기친자체이다.

반응의 결과로 방향족 고리의 방향족성이 일시적으로 소멸된 시그마 착물(또는 아레늄 이온)이 생성된다. 이 착물은 방향족 고리의 한 탄소 원자가 sp³ 혼성 궤도를 이루어 전기친자체와 결합하고, 나머지 4개의 π 전자가 고리 위의 5개 탄소 원자에 분산된 양이온 구조를 가진다. 이 구조는 공격받은 위치에 따라 세 가지 가능한 공명 구조를 가질 수 있다[2].

전기친자성 공격 단계에서 생성된 카르보양이온 중간체는 시그마 착물 또는 아레늄 이온이라고 불린다. 이 중간체는 방향족 고리의 한 탄소 원자가 sp³ 혼성 궤도를 이루어 평면 구조가 일시적으로 파괴된 상태이다.

시그마 착물은 세 가지 주요한 공명 구조를 가진다. 공격받은 탄소에 양전하가 집중된 구조와, 인접한 오르토 위치 및 파라 위치의 탄소에 양전하가 분산된 구조가 존재한다[3]. 이 공명 안정화는 시그마 착물이 비교적 수명이 길어지는 이유 중 하나이다.

이 시그마 착물의 형성은 전체 반응 속도를 결정하는 단계이다. 시그마 착물은 매우 반응성이 높아 다음 단계인 양성자 제거가 빠르게 일어나 방향족성을 회복한다.

첫 번째 단계에서 형성된 시그마 착물은 방향족성을 상실한 사이클로헥사디엔일 양이온 중간체이다. 이 중간체는 고리 내에 4개의 π 전자를 가지는 6원자 고리 구조로, 방향족 안정화 에너지를 잃은 상태이다. 반응의 완성을 위해 이 중간체는 방향족성을 회복해야 하며, 이는 일반적으로 양성자의 제거를 통해 이루어진다.

양성자 제거는 종종 반응 매질에 존재하는 염기에 의해 촉진된다. 이 염기는 반응에 첨가된 루이스 산 촉매의 짝염기(예: 염화 알루미늄의 경우 Cl-)이거나, 반응 용매 자체(예: 황산, 질산)일 수 있다. 염기는 시그마 착물의 방향족 고리에 결합된 수소 원자(일반적으로 전기친자성 공격이 일어난 탄소에 결합된 수소)를 탈취한다.

이 과정에서 탄소-수소 결합의 두 전자는 방향족 π 시스템을 재형성하는 데 사용된다. 결과적으로 최종 생성물은 원래의 방향족 고리에 새로운 치환기가 도입된 방향족 화합물이 된다. 이 단계는 매우 빠르게 진행되며, 전체 반응 속도를 결정하는 단계는 일반적으로 전기친자성 공격 단계이다.

이 최종 단계를 통해 반응은 완결되며, 방향족 고리는 그 특유의 안정성을 되찾게 된다. 이 메커니즘은 친전자성 방향족 치환 반응의 대부분에서 공통적으로 관찰된다.

질화 반응은 방향족 화합물의 수소 원자가 니트로기(-NO₂)로 치환되는 친전자성 방향족 치환 반응의 대표적인 예이다. 이 반응은 일반적으로 진한 질산(HNO₃)과 진한 황산(H₂SO₄)의 혼합산인 '질황산'을 사용하여 수행된다. 황산은 질산을 양성자화하여 실제 친전자체인 니트로늄 이온(NO₂⁺)을 생성하는 역할을 한다[4].

생성된 니트로늄 이온은 방향족 고리의 π 전자 구름을 공격하여 시그마 착물을 형성한 후, 양성자를 잃고 최종적으로 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물을 생성한다. 이 반응은 일반적으로 실온 또는 약간 가열된 조건에서 진행된다. 니트로기의 도입은 분자의 반응성을 크게 감소시키는 비활성화 효과를 가지며, 동시에 강한 메타 지향기 역할을 한다.

질화 반응은 유기 합성에서 매우 중요한데, 주로 두 가지 목적으로 활용된다. 첫째, 니트로기 자체가 다양한 작용기로 전환될 수 있는 중간체를 제공한다는 점이다. 예를 들어, 아민이나 할로젠화물로의 환원, 또는 아조 화합물의 합성에 핵심 전구체로 사용된다. 둘째, 니트로기의 강한 메타 지향 효과를 이용하여 후속 치환 반응의 위치를 정확히 조절할 수 있다.

반응의 한계로는, 과도한 질화로 인한 폴리니트로화 생성물의 형성이나, 강한 산성 조건에서 민감한 기질의 분해 등을 들 수 있다. 또한, 니트로벤젠과 같은 생성물은 독성을 가질 수 있어 주의가 필요하다.

황화 반응은 벤젠 고리와 같은 방향족 화합물에 황산기(-SO₃H)를 도입하는 친전자성 방향족 치환 반응의 한 유형이다. 이 반응은 일반적으로 농축 황산(H₂SO₄) 또는 발연 황산(올레움, H₂SO₄에 SO₃ 용해)을 사용하여 수행된다. 실제의 친전자성 공격 종은 삼산화 황(SO₃)으로, 이는 황산에서 생성된다.

반응은 가역적이라는 점이 특징이다. 생성된 벤젠설폰산은 뜨거운 묽은 황산과 함께 가열하면 탈황화되어 다시 원래의 방향족 화합물로 되돌아갈 수 있다. 이 가역성은 다른 EAS 반응과 구별되는 성질로, 합성 과정에서 보호기 역할을 하거나 특정 위치의 반응성을 조절하는 데 활용된다.

황화 반응의 반응성과 위치 선택성은 기존 치환기에 크게 영향을 받는다. 전자 공여성 치환기를 가진 벤젠 유도체는 반응이 쉽게 진행되며, 주로 오르토 및 파라 위치에 황산기가 도입된다. 반면, 강한 전자 끌개인 나이트로기나 카르보닐기를 가진 화합물은 반응성이 낮고, 황화가 일어난다면 메타 위치를 선호한다. 반응 조건은 기질에 따라 조절되며, 매우 반응성이 �은 화합물은 묽은 황산이나 낮은 온도에서도 반응할 수 있다.

황화 반응으로 생성된 설폰산 유도체는 합성 화학에서 중요한 중간체이다. 설폰산기는 강한 산성기를 가지며 수용성과 친화성을 부여한다. 또한, 설폰산염은 할로젠화 반응을 통해 설포네이트 에스터나 설폰아미드 등 다양한 유용한 화합물로 전환될 수 있다. 이 반응은 특히 염료, 의약품, 계면활성제 및 이온교환수지의 전구체를 제조하는 데 널리 사용된다.

할로젠화 반응은 벤젠 고리와 같은 방향족 화합물에 할로젠 원자를 도입하는 친전자성 방향족 치환 반응의 한 유형이다. 주로 염소와 브로민이 사용되며, 플루오린과 아이오딘은 특수한 조건이 필요하다. 이 반응은 할로벤젠을 비롯한 다양한 할로겐화 방향족 화합물을 합성하는 핵심 경로를 제공한다.

브로민화와 염소화는 가장 일반적인 예시로, 각각 브로민(Br₂)과 염소(Cl₂)를 할로젠화 시약으로 사용한다. 순수한 할로젠 분자만으로는 반응이 매우 느리기 때문에, 루이스 산 촉매인 염화철(III)(FeCl₃)이나 염화알루미늄(AlCl₃)이 필요하다. 이 촉매는 할로젠 분자의 극성을 증가시켜 보다 강력한 친전자체인 할로늄 이온(X⁺)을 생성하는 데 기여한다[5].

아이오딘화는 반응성이 낮고 생성된 아이오도벤젠이 쉽게 역반응을 일으키기 때문에 특별한 접근이 필요하다. 일반적으로 아이오딘(I₂)과 함께 질산(HNO₃) 같은 산화제를 사용하여 반응 평형을 생성물 쪽으로 이동시킨다. 플루오린화는 플루오린 가스(F₂)의 반응성이 너무 커서 폭발적으로 진행될 수 있어, 직접적인 친전자성 방향족 치환 반응보다는 발츠-플리티히 반응이나 실리콘 매개 방법과 같은 대체 경로를 통해 접근하는 경우가 많다.

알킬화 및 아실화 반응은 친전자성 방향족 치환 반응의 중요한 두 가지 유형으로, 각각 방향족 고리에 알킬기 또는 아실기를 도입하는 과정이다. 이 반응들은 프리델-크래프츠 반응이라는 공통된 이름으로 불리기도 한다. 알킬화 반응은 알케인이나 알켄에서 유래한 탄화수소 사슬(R-)을 방향족 고리에 결합시키는 반응이며, 아실화 반응은 카르보닐기(C=O)를 포함하는 아실기(RCO-)를 도입하는 반응이다.

두 반응 모두 강력한 루이스 산 촉매, 대표적으로 알루미늄 클로라이드(AlCl₃) 또는 철(III) 클로라이드(FeCl₃)가 필요하다. 촉매의 역할은 친전자체를 활성화하는 것이다. 알킬화 반응에서는 일반적으로 알킬 할라이드나 알켄이 친전자체로 사용된다. 아실화 반응에서는 아실 할라이드(RCOCl)나 산 무수물이 친전자체로 사용된다. 아실화 반응에서 생성된 케톤 생성물은 촉매와 강하게 배위결합을 형성하기 때문에, 촉매의 양은 친전자체와 1:1 몰비 이상으로 필요하다.

알킬화 반응은 몇 가지 한계를 지닌다. 생성된 알킬벤젠은 원료인 벤젠보다 반응성이 더 높아, 다중 알킬화가 일어나기 쉽다. 또한, 1차 알킬 할라이드를 사용할 경우, 생성된 1차 카르보양이온이 보다 안정한 2차 또는 3차 카르보양이온으로 재배열되어 예상치 못한 분지형 알킬기가 도입될 수 있다[6]. 이에 비해 아실화 반응은 재배열이 발생하지 않고 일반적으로 단일 치환에서 멈추므로, 합성에서 더 깨끗한 생성물을 제공하는 경우가 많다. 아실화 반응으로 생성된 케톤은 추가적으로 환원시켜 대응하는 알킬벤젠을 얻는 경로로도 활용된다.

치환기의 지향 효과에서, 방향족 고리에 이미 존재하는 치환기는 친전자성 방향족 치환 반응의 속도와 새 친전자체가 들어갈 위치를 결정하는 데 중요한 역할을 한다. 이 치환기들은 전자 효과와 공명 효과를 통해 방향족 고리의 전자 밀도에 영향을 미친다. 전자 밀도를 높이는 치환기는 반응을 촉진시키므로 활성화기라고 부르며, 전자 밀도를 낮추는 치환기는 반응을 억제하므로 비활성화기라고 부른다.

활성화기는 일반적으로 전자를 방출하는 성질을 가진다. 대표적인 예로는 하이드록시기(-OH), 아미노기(-NH2), 알콕시기(-OR), 그리고 알킬기(-CH3, -C2H5 등)가 있다. 이들은 공명 효과나 유도 효과를 통해 벤젠 고리의 파이 전자 구름에 전자를 공급하여, 친전자체의 공격을 받기 쉬운 풍부한 전자 환경을 만든다. 결과적으로, 활성화기가 붙은 벤젠 유도체는 비치환 벤젠보다 친전자성 치환 반응이 더 빠르게 진행된다.

반대로, 비활성화기는 방향족 고리로부터 전자를 끌어당기는 성질을 가진다. 여기에는 나이트로기(-NO2), 시아노기(-CN), 카르보닐기(-COR), 술포닐기(-SO3H), 그리고 할로젠(-Cl, -Br) 원자가 포함된다[7]. 이들 치환기는 강한 유도 효과나 공명 효과를 통해 고리의 전자 밀도를 감소시켜, 친전자체의 공격에 대한 반응성을 현저히 낮춘다.

치환기의 활성화 또는 비활성화 정도는 반응 속도에 직접적인 영향을 미친다. 예를 들어, 강한 활성화기가 붙은 페놀이나 아닐린은 매우 빠르게 반응하는 반면, 강한 비활성화기인 나이트로벤젠은 반응 조건을 매우 가혹하게 하지 않는 한 추가적인 친전자성 치환을 거의 일으키지 않는다. 이 분류는 합성 경로를 설계할 때 어떤 치환기가 먼저 도입되어야 하는지를 예측하는 데 필수적이다.

오르토/파라 지향기는 방향족 고리에 도입되었을 때, 추가적인 친전자성 방향족 치환 반응이 주로 오르토 위치와 파라 위치에서 일어나도록 유도하는 치환기이다. 이러한 치환기는 일반적으로 전자 공여기의 성질을 가지며, 방향족 고리의 전자 밀도를 증가시킨다. 이는 치환기가 고리에 대한 친전자체의 공격을 활성화시키고, 동시에 생성된 시그마 착물의 안정성에 영향을 미쳐 특정 위치를 선호하게 만든다.

오르토/파라 지향기의 대표적인 예로는 하이드록시기(-OH), 아미노기(-NH2), 알콕시기(-OR), 그리고 알킬기(-R) 등이 있다. 이들은 고리에 +M 효과 또는 +I 효과를 통해 전자를 공급한다. 전자를 공급하는 결과, 고리 전체의 전자 밀도가 높아져 친전자체의 공격이 용이해지며, 이는 반응을 활성화시킨다. 더욱 중요한 것은 친전자체의 공격으로 생성된 시그마 착물의 공명 구조를 안정화시킬 수 있다는 점이다.

친전자체가 오르토 또는 파라 위치를 공격하면, 치환기가 직접 관여하는 공명 구조가 나타난다. 이 공명 구조에서 치환기의 비공유 전자쌍이 양전하를 분산시키며, 시그마 착물을 안정화시킨다. 반면, 메타 위치를 공격했을 때는 치환기가 이러한 안정화에 기여할 수 있는 공명 구조를 만들지 못한다. 따라서 오르토와 파라 위치에서 형성된 시그마 착물이 에너지적으로 더 유리하여, 반응 생성물이 이 두 위치에 치환된 이성질체의 혼합물로 주로 얻어진다.

생성물의 오르토/파라 비율은 치환기의 종류, 친전자체의 크기, 반응 온도 등 여러 요인에 의해 영향을 받는다. 일반적으로 친전자체나 생성된 중간체의 입체 장애가 클수록, 상대적으로 덜 혼잡한 파라 위치의 생성물 비율이 증가하는 경향을 보인다.

메타 지향기는 친전자성 방향족 치환 반응에서 새로 들어오는 친전자체가 주로 방향족 고리의 메타 위치에 결합하도록 유도하는 치환기를 말한다. 이러한 치환기는 일반적으로 방향족 고리의 전자 밀도를 감소시키는 전자 끌개 성질을 가지며, 결과적으로 반응을 비활성화시킨다. 대표적인 메타 지향기로는 니트로기, 시아노기, 카보닐기(알데하이드, 케톤, 카복실산 등), 술포닐기, 트리플루오로메틸기 등이 있다.

이들의 지향성을 설명하는 핵심은 치환기가 형성하는 시그마 착물의 안정성 차이에 있다. 친전자체의 공격으로 생성되는 카르보카티온 중간체인 시그마 착물은 세 가지 가능한 공명 구조(오르토, 메타, 파라 공격에 대응)를 가진다. 메타 지향기가 붙어 있을 때, 오르토나 파라 위치를 공격하면 치환기에 직접 연결된 탄소가 양전하를 띠는 공명 구조가 나타난다. 이 구조는 강한 전자 끌개인 치환기의 유도 효과에 의해 매우 불안정해진다. 반면, 메타 위치를 공격할 때는 치환기에 직접 연결된 탄소가 양전하를 띠지 않으므로, 상대적으로 덜 불안정한 중간체가 형성된다. 따라서 반응은 활성화 에너지 장벽이 낮은 메타 위치를 통해 진행된다.

메타 지향 반응의 합성적 유용성은 제한적일 수 있다. 반응 자체가 느리고, 메타 치환 생성물 외에도 오르토와 파라 이성질체가 소량 생성될 수 있다. 또한, 메타 위치가 하나뿐이므로 선택성이 높은 편이지만, 강한 비활성화 효과로 인해 매우 강력한 친전자체와 가혹한 반응 조건이 필요할 때가 많다. 이러한 특성에도 불구하고, 니트로벤젠의 추가 질화로 메타 디니트로벤젠을 얻는 것과 같은 특정 화합물의 합성에는 필수적인 개념이다.

루이스 산 촉매는 친전자성 방향족 치환 반응에서 전기친자성 시약의 반응성을 크게 증진시키는 핵심 역할을 한다. 이 촉매들은 친전자체의 탄소 원자에 결합하여, 그 부분 전하를 더욱 양성화시켜 방향족 고리의 π 전자 구름에 대한 공격 능력을 강화한다. 대표적인 예로 염화 알루미늄(AlCl₃), 염화 철(III)(FeCl₃), 염화 아연(ZnCl₂) 등이 있으며, 이들은 특히 아실화 반응과 알킬화 반응에서 필수적으로 사용된다[10].

사용되는 루이스 산의 종류와 양은 반응의 특성에 따라 달라진다. 예를 들어, 아실 할라이드를 사용하는 프리델-크래프츠 아실화 반응에서는 아실 할라이드 1몰당 보통 1몰 이상의 염화 알루미늄이 필요하다. 이는 촉매가 친전자체를 활성화하는 데 사용될 뿐만 아니라, 생성된 케톤과 착물을 형성하여 추가 반응을 억제하기 때문이다. 반면, 알킬 할라이드를 사용하는 프리델-크래프츠 알킬화 반응에서는 촉매량(보통 10-20 mol%)의 염화 알루미늄으로 충분한 경우가 많다.

촉매 선택은 기질의 반응성, 원하는 선택도, 그리고 실험적 편의성에 따라 결정된다. 강력한 루이스 산은 매우 불활성한 기질도 반응시킬 수 있지만, 부반응이나 기질 분해의 위험도 동시에 증가시킨다. 또한, 모든 루이스 산 촉매는 일반적으로 습기에 의해 쉽게 분해되므로, 무수 조건 하에서 반응을 진행시켜야 한다.

반응 용매는 친전자성 방향족 치환 반응의 속도와 선택성, 그리고 친전자체의 안정성에 직접적인 영향을 미친다. 극성 양성자성 용매는 반응 중에 생성되는 양이온성 중간체를 안정화시키는 경향이 있어 반응을 촉진한다. 예를 들어, 질화 반응은 종종 황산이나 질산 자체를 용매로 사용하며, 황화 반응은 황산 또는 염화 수소산과 같은 강산에서 수행된다. 이러한 용매는 친전자체를 생성하고 중간체를 안정화하는 이중 역할을 한다. 반면, 비극성 용매는 반응을 느리게 만들거나 다른 경로를 유도할 수 있다.

반응 온도는 반응 속도와 부반응의 발생을 통제하는 핵심 변수이다. 일반적으로 반응 온도를 높이면 반응 속도가 증가하지만, 다치환이나 부산물 생성과 같은 원치 않는 부반응의 가능성도 함께 높아진다. 따라서 많은 EAS 반응은 부반응을 최소화하기 위해 0°C에서 50°C 사이의 중간 온도 범위에서 수행된다. 특정 반응의 경우 최적 온도가 존재하는데, 예를 들어 프리델-크래프츠 알킬화 반응은 종종 실온보다 약간 높은 온도(예: 40-80°C)에서 진행되지만, 과도한 가열은 알킬기의 재배열이나 다중 알킬화를 초래할 수 있다.

다음 표는 주요 EAS 반응의 일반적인 용매와 온도 조건을 요약한 것이다.

용매와 온도의 선택은 최종 수율과 생성물의 순도에 결정적이다. 예를 들어, 매우 반응성이 높은 기질을 사용할 때는 낮은 온도가 선호되며, 반응성이 낮은 기질이나 느린 친전자체를 사용할 때는 더 높은 온도나 특정 극성 용매가 필요하다.

친전자성 방향족 치환 반응은 의약품 및 의약품 중간체 합성에서 핵심적인 단계로 널리 활용된다. 이 반응을 통해 벤젠 고리와 같은 방향족 화합물에 다양한 기능기를 도입하여 복잡한 생물학적 활성을 가진 분자의 골격을 구축할 수 있다. 특히, 설폰아미드 계열 항생제나 NSAID와 같은 소염진통제의 합성 경로에서 질화, 황화, 알킬화 반응이 빈번하게 나타난다.

구체적인 예로, 널리 사용되는 해열진통제 파라세타몰의 합성은 페놀의 아실화 반응을 포함한다. 또한, 설파약의 핵심 구조인 벤젠설폰아미드는 벤젠의 황화 반응을 통해 만들어진 벤젠설폰산을 전구체로 한다. 아스피린의 합성도 살리실산의 아실화 과정을 통해 이루어진다.

이러한 반응을 통해 특정 위치에 아미노기, 할로젠, 알킬기 등을 선택적으로 도입함으로써 약물의 리간드 결합 친화도, 대사 안정성, 지용성 등을 체계적으로 조절할 수 있다. 따라서 친전자성 방향족 치환 반응은 표적 분자 구조를 효율적으로 조립하는 데 있어 필수적인 합성 도구 역할을 한다.

친전자성 방향족 치환 반응은 다양한 색상을 지닌 아조 염료와 같은 중요한 염료 분자의 합성에 핵심적인 역할을 한다. 대표적인 예로 아닐린의 다이아조늄 염을 페놀이나 아릴아민과 커플링시켜 아조 화합물을 생성하는 반응이 있다. 이 과정은 방향족 고리가 친전자체로 작용하는 전형적인 EAS 반응이다. 생성된 아조기(-N=N-)는 강한 발색단으로 작용하여 가시광선 영역의 빛을 흡수함으로써 화합물에 색을 부여한다. 이를 통해 직물 염색, 식품 착색제, 지시약 등에 널리 사용되는 수많은 염료가 제조된다.

또한 이 반응은 고성능 고분자의 전구체, 즉 단량체를 합성하는 데 필수적이다. 예를 들어, 폴리스티렌의 전구체인 스티렌은 벤젠의 알킬화 반응을 통해 에틸벤젠을 거쳐 제조될 수 있다. 폴리카보네이트나 에폭시 수지의 중요한 원료인 비스페놀 A도 페놀과 아세톤이 황산이나 염산 촉매 하에 진행하는 친전자성 방향족 치환(전형적인 전기친자성 방향족 치환의 일종인 친전자성 방향족 치환)을 통해 합성된다.

이러한 합성 경로는 상대적으로 간단한 원료로부터 복잡한 방향족 구조물을 효율적으로 구축할 수 있게 하여, 현대 화학 산업의 기반을 이루는 중요한 물질들을 대량 생산하는 데 기여한다.

친핵성 방향족 치환 반응은 친전자성 방향족 치환 반응과는 반대로, 전자 결핍성 방향족 고리에 친핵체가 공격하여 일어나는 치환 반응이다. 이 반응은 일반적인 EAS 조건에서는 일어나지 않으며, 반응을 유도하기 위해 고리에 특정한 이탈기가 존재하거나 매우 강한 조건이 필요하다. 대표적인 반응 경로로는 가첨-헤이 반응, 로젠문드-브라운 반응, 스마일스 재배열 등이 있다.

친핵체의 공격을 가능하게 하는 핵심 요소는 방향족 고리에서 우수한 이탈기(예: 할로젠, 니트로기 등)의 존재이다. 특히 고리에 전자 끌개가 많이 치환되어 있을수록 반응이 촉진된다. 반응 메커니즘은 일반적으로 첨가-제거 메커니즘을 따르며, 친핵체의 공격으로 먼저 마이젠하이머 착물과 같은 중간체가 생성된 후, 이탈기가 빠져나가면서 방향성을 회복한다.

이러한 반응들은 전자 결핍성 헤테로방향족 화합물(예: 피리딘, 피라진)에서도 잘 일어난다. 또한, 유기금속화학의 발전으로 팔라듐이나 구리와 같은 전이 금속 촉매 하에서 진행되는 친핵성 치환 반응(예: 울만 반응)이 널리 활용되고 있다. 이는 기존의 가혹한 반응 조건을 완화시키고 반응의 선택성과 수율을 크게 향상시켰다.

친전자성 방향족 치환 반응의 한계, 특히 강하게 비활성화된 방향족 고리나 복잡한 치환 패턴을 필요로 하는 경우를 극복하기 위해 개발된 중요한 대안이 금속 촉매 교차 결합 반응이다. 이 반응들은 방향족 고리의 탄소-수소 결합이나 할로젠화 방향족 화합물을 직접 변환시켜 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합을 형성한다. 대표적인 예로는 스즈키-미야우라 반응, 스틸 반응, 부흐발트-하트윅 아미네이션, 쿠마다 반응 등이 있으며, 이들은 모두 팔라듐이나 니켈과 같은 전이 금속 촉매를 핵심적으로 사용한다.

이러한 반응들의 일반적인 메커니즘은 촉매 금속 중심의 산화적 첨가, 전이 금착물 형성, 그리고 환원적 제거 단계를 포함하는 촉매 순환을 따른다. 예를 들어, 스즈키 반응에서는 팔라듐 촉매가 아릴 할라이드에 산화적 첨가하여 아릸-팔라듐 착물을 생성한 후, 이 착물이 아릸 보론산과의 전이 금속화 단계를 거쳐 새로운 아릸-아릸 결합을 생성한다. 이 방법은 기존 EAS로는 접근하기 어려운 스테릴화된 방향족 화합물이나 헤테로방향족 화합물의 합성에 매우 유용하다.

금속 촉매 교차 결합 반응은 친전자성 치환에 비해 몇 가지 뚜렷한 장점을 지닌다. 첫째, 반응의 위치 선택성을 사전에 도입된 할로젠이나 보로네이트 에스터 등의 작용기로 정밀하게 제어할 수 있다. 둘째, 메타 지향기와 같은 방해 요인에 크게 구애받지 않는다. 셋째, 다양한 기능기를 가진 복잡한 분자 조각들을 서로 연결하는 데 탁월하여, 천연물 합성과 의약품 합성 분야에서 필수적인 도구가 되었다.

이러한 반응들은 높은 효율과 선택성을 제공하지만, 일반적으로 귀금속 촉매의 비용, 공기와 수분에 대한 민감성, 그리고 할로젠화 전구체의 필요성이라는 단점도 함께 가진다. 최근 연구는 촉매 부하량 감소, 탄소-수소 활성화를 통한 더욱 원자 경제적인 프로세스 개발, 그리고 구리나 코발트 같은 보다 풍부한 금속 촉매의 활용에 집중되고 있다.