역합성 분석(Retrosynthesis)

합성자는 목표 분자(표적 분자)를 더 간단한 구조의 분자로 변환하기 위해 역합성 분석 과정에서 식별되는 중간체 또는 출발 물질이다. 이 개념은 복잡한 분자를 단계적으로 분해하여 최종적으로 상업적으로 구할 수 있거나 쉽게 합성할 수 있는 시작 물질에 도달하는 데 핵심적이다. 각 역합성 단계는 하나 이상의 합성자를 생성하며, 이들은 실제 합성 경로에서의 중간체 또는 전구체에 해당한다.

반면, 합성가는 합성자가 되기 위해 필요한 실제 시약, 용매, 반응 조건 등을 포함하는 물질적 실체를 의미한다. 합성자는 추상적인 구조 개념인 데 비해, 합성가는 실험실에서 구체적으로 사용되는 화학 물질이다. 예를 들어, 어떤 역합성 단계에서 에스터 결합을 절단하여 카복실산과 알코올이라는 두 합성자를 얻었다면, 실험에서는 특정 카복실산 화합물(예: 아세트산)과 특정 알코올 화합물(예: 에탄올)이라는 구체적인 합성가를 선택하여 반응을 진행한다.

따라서 역합성 계획을 수립할 때는 먼저 합성자 수준에서 논리적인 분해 경로를 설계한 후, 각 합성자에 대응하는 적절하고 실현 가능한 합성가를 선택하는 두 단계 과정을 거친다. 이 구분은 효율적이고 실행 가능한 합성 경로를 설계하는 데 필수적이다[2].

분석적 트리는 목표 분자로부터 출발하여 점차적으로 단순한 전구체로 분해해 나가는 과정을 시각적으로 표현한 도식이다. 이 트리는 역합성 분석의 핵심 도구로, 여러 가능한 분해 경로를 동시에 탐색하고 비교할 수 있게 한다. 트리의 뿌리는 목표 분자이며, 가지는 각 단계의 역합성 변환을 나타낸다. 각 가지의 끝에는 새로운 목표 분자, 즉 합성자가 위치하며, 이 과정은 상업적으로 구매 가능하거나 알려진 합성 방법으로 쉽게 제조할 수 있는 단순한 분자에 도달할 때까지 반복된다.

전략적 결절은 분석적 트리에서 가장 먼저 분해하거나 변환하기로 선택한 특정 결합 또는 기능기를 가리킨다. 이 선택은 전체 합성 경로의 효율성과 실현 가능성을 결정하는 중요한 결정이다. 경험 많은 합성 화학자는 분자의 구조를 검토하여 복잡성을 줄이거나 핵심 골격을 구성하는 데 가장 중요한 결합을 식별한다. 이 결절을 기준으로 분자를 더 작은 조각으로 나누거나, 기능기를 변환하거나, 고리 체계를 재배열하는 전략을 수립한다.

분석적 트리를 구성할 때는 여러 전략적 결절을 고려하여 여러 경로를 병렬로 발전시키는 것이 일반적이다. 각 경로는 서로 다른 합성 전략과 최종 전구체를 제시한다. 이후 각 경로의 길이, 수율, 시약 비용, 반응 조건의 까다로움 등을 평가하여 최적의 경로를 선택한다. 따라서 분석적 트리는 단순한 분해 도표가 아니라, 창의적인 합성 계획을 위한 탐색적 지도 역할을 한다.

전략적 결절을 효과적으로 선택하기 위해서는 다양한 유기 반응에 대한 깊은 이해가 필요하다. 예를 들어, 디엔-디엔 반응으로 형성된 고리는 해당 고리를 구성하는 결합을 전략적 결절로 삼아 역분석할 수 있다. 마찬가지로, 알돌 반응에 의해 생성된 베타-하이드록시 카보닐 화합물은 알돌 결합을 절단하는 결절을 통해 분석된다. 이러한 결정은 궁극적으로 합성 경로의 논리적 흐름과 경제성을 좌우한다.

기능기 변환(FGI)은 목표 분자의 특정 기능기를 다른 기능기로 변환하는 역합성 단계이다. 이는 복잡한 분자를 더 단순하거나 상업적으로 구하기 쉬운 출발 물질로 변환하기 위한 핵심 전략이다. 예를 들어, 카르복실산을 알데하이드나 알코올로, 또는 케톤을 알켄으로 변환하는 것이 여기에 해당한다. FGI는 분자의 골격을 변경하지 않고 기능기만을 전략적으로 조정하여, 합성 경로상에서 반응성이나 선택성을 제어하거나 보호-탈보호 전략을 수립하는 데 활용된다.

기능기 분해는 하나의 복합 기능기를 두 개 이상의 단순한 기능기로 분리하거나, 기능기를 포함하는 분자 조각을 제거하는 개념이다. 이 접근법은 특히 에스터, 아마이드, 카르보네이트와 같은 연결기를 가진 분자를 분석할 때 유용하다. 분해를 통해 목표 분자는 더 작은 합성 단위들로 나누어지며, 이는 종종 상용화된 시약이나 간단한 빌딩 블록에 해당한다. 예를 들어, 에스터는 카르복실산과 알코올로, 아마이드는 카르복실산과 아민으로 역분해될 수 있다.

FGI와 분해는 종종 결합 형성/파괴 규칙 및 분자 단순화 접근법과 결합하여 사용된다. 분석 과정에서 합성가는 목표 분자의 기능기를 검토하고, 어떤 변환이 합성적으로 실행 가능하며 경제적인 경로로 이어질지 판단한다. 이 결정은 해당 기능기 간의 상호변환 반응에 대한 깊은 지식, 예를 들어 산화, 환원, 알킬화, 아실화 등의 표준 유기 반응에 의존한다.

이러한 분석을 통해 합성 경로는 종종 기능기 변환을 위한 최적의 순서, 즉 합성 계통도를 설계하는 방향으로 진행된다.

역합성 분석에서 목표 분자를 더 간단한 전구체로 분해하는 핵심은 결합을 체계적으로 파괴하는 규칙을 적용하는 것이다. 이 규칙들은 복잡한 분자를 단순한 구성 요소로 변환하기 위한 논리적 프레임워크를 제공한다. 가장 기본적인 접근법은 결합 분해를 분자의 구조적 특징과 반응성을 기반으로 분류하는 것이다.

주요 결합 파괴 규칙은 다음과 같이 분류된다.

이러한 규칙을 적용할 때는 결합의 전자 밀도와 극성, 주변 기능기의 영향, 그리고 파괴 후 생성될 전구체의 합성 가능성을 고려해야 한다. 예를 들어, 카르보니움 이온이나 라디칼 안정화가 가능한 위치의 C-C 결합은 상대적으로 파괴하기 쉽다. 결합 파괴 규칙의 궁극적 목표는 상업적으로 구매 가능하거나 잘 알려진 합성법으로 제조할 수 있는 간단한 합성 등가물 또는 시약에 도달하는 것이다.

분자 단순화 접근법은 복잡한 목표 분자를 더 작고, 구조적으로 단순하며, 상업적으로 구하기 쉬운 시작 물질로 변환하는 체계적인 과정이다. 이 접근법의 핵심은 분자의 복잡성을 단계적으로 제거하여 합성 경로를 설계하는 데 있다. 주요 전략으로는 고리 구조의 분해, 작용기의 제거 또는 변환, 그리고 입체화학적 복잡성의 감소가 포함된다.

구체적인 기법으로는 전략적 결절을 통해 분자의 탄소-탄소 결합을 논리적으로 절단하는 것이 있다. 예를 들어, 에스터 결합, 아마이드 결합, 또는 알돌 반응으로 형성된 결합 근처를 절단 지점으로 선정한다. 또한, 고리 구조가 많은 분자의 경우, 고리를 열거나 작은 고리 단위로 분해하는 접근이 사용된다. 이 과정에서 기능기 변환은 종종 분자의 핵심 골격을 드러내기 위해 특정 작용기를 더 단순한 형태(예: 카르보닐기를 히드록실기로 변환)로 일시적으로 바꾸는 데 활용된다.

분자 단순화의 논리는 종종 역방향으로 생각하는 데서 비롯된다. 합성자가 정방향으로 어떤 반응을 통해 분자를 조립할지 고민하는 대신, 목표 분자에서 어떤 부분을 가장 쉽게 제거하거나 변환할 수 있을지 역으로 추적한다. 이는 아래 표와 같이 몇 가지 일반적인 원칙으로 정리될 수 있다.

궁극적으로, 이 접근법은 합성 경로의 각 단계에서 분자가 더욱 단순해지고, 시장에서 구할 수 있거나 매우 간단한 반응으로 제조 가능한 분자에 도달할 때까지 반복적으로 적용된다. 이는 합성 설계를 체계적이고 논리적으로 만드는 데 기여한다.

디엔-디엔 반응, 즉 딜스-알더 반응의 역분석은 역합성 분석에서 고리형 화합물, 특히 6원 고리를 포함하는 분자를 단순한 선형 디엔과 디엔파일로 분해하는 체계적인 접근법이다. 이 반응은 한 단계에서 두 개의 새로운 탄소-탄소 결합과 하나의 6원 고리를 형성하므로, 역방향으로 분석할 때 매우 강력한 단순화 도구가 된다. 역분석의 목표는 목표 분자에서 잠재적인 사이클로헥센 고리 구조를 식별하고, 이를 구성하는 디엔과 디엔파일 조각으로 분리하는 것이다.

역분석을 수행할 때는 먼저 목표 분자 내에서 딜스-알더 반응으로 형성되었을 가능성이 있는 6원 고리를 찾는다. 이 고리는 하나의 시클로헥센 고리이거나, 방향족 고리로 변환될 수 있는 시클로헥사디엔일 수도 있다. 고리가 식별되면, 역반응을 적용하여 고리 내의 특정 결합을 절단한다. 일반적으로, 형성된 두 개의 새로운 시그마 결합과 원래 존재하던 디엔의 이중 결합을 재구성함으로써, 디엔 전구체와 디엔파일 전구체를 얻는다.

이 기법의 유용성은 복잡한 다고리 시스템이나 천연물에도 적용될 수 있다는 점이다. 예를 들어, 스테로이드 골격의 일부는 딜스-알더 반응의 역분석을 통해 더 작은 조각으로 분해될 수 있다. 그러나 역분석 시 생성된 디엔과 디엔파일이 실제로 합성 가능한지, 그리고 반응의 입체선택성을 올바르게 예측했는지 확인하는 것이 중요하다. 이는 역합성 분석의 트리에서 하나의 가능한 분기점을 제공하며, 합성 경로 설계의 핵심 단계가 된다.

알돌 반응의 역분석은 탄소-탄소 결합을 형성하는 중요한 축합 반응인 알돌 반응을 역으로 적용하여 목표 분자를 더 간단한 카보닐 화합물로 분해하는 전략이다. 이 접근법은 β-하이드록시 카보닐 화합물이나 α,β-불포화 카보닐 화합물을 포함하는 분자 구조를 설계할 때 핵심이 된다. 역분석의 목표는 목표 분자 내에서 알돌 반응을 통해 형성될 수 있는 새로운 결합을 식별하고, 그 결과로 생성될 두 개의 전구체, 즉 알데하이드 또는 케톤을 찾아내는 것이다.

역알돌 분석을 수행할 때는 먼저 목표 분자에서 β-하이드록시 카보닐 또는 α,β-불포화 카보닐 부분을 찾는다. 이 부분은 알돌 반응의 생성물에 해당한다. 그 다음, 형성된 탄소-탄소 결합을 절단하여 두 개의 카보닐 전구체로 분해한다. 이 과정은 종종 역알돌 분해 또는 역알돌 절단이라고 불린다. 분석 시 고려해야 할 주요 변수는 알돌 반응의 유형(교차 알돌 vs. 자기 알돌), 카보닐 전구체의 반응성, 그리고 생성된 스테레오센터의 입체화학이다.

이 기법은 특히 고리형 분자를 합성할 때 유용하다. 예를 들어, 6원자 고리를 포함하는 시클로헥센온 유도체는 종종 분자내 알돌 반응을 통해 합성된다. 역분석을 통해 선형 디케톤 전구체를 도출할 수 있으며, 이는 합성 경로 설계의 출발점이 된다. 또한, 복잡한 천연물 합성에서 여러 개의 카보닐기가 존재할 경우, 어떤 결합을 절단할지 전략적으로 선택하는 것이 합성 경로의 효율성을 결정한다.

고리화 반응의 역분석은 목표 분자 내에 존재하는 고리 구조를 형성할 수 있는 열린 사슬 전구체나 더 작은 고리를 가진 분자로 분해하는 과정을 포함한다. 일반적인 전략은 고리를 형성하는 결합을 확인하고, 이를 파괴하여 합성 가능한 단위로 나누는 것이다. 예를 들어, 5원자 또는 6원자 고리는 종종 디엔-디엔 반응이나 다양한 고리화 반응을 통해 효율적으로 형성된다. 역분석 시에는 고리의 크기, 치환 패턴, 그리고 고리 내에 존재하는 헤테로원자가 어떤 고리화 반응에 적합한지를 고려하여 적절한 결합을 선택적으로 절단한다.

분자 재배열 반응의 역분석은 특히 까다로운데, 이는 합성 경로에서 분자 골격 자체가 재구성되는 반응이기 때문이다. 목표 분자의 구조를 분석하여 재배열이 일어난 핵심 탄소-탄소 결합이나 기능기를 찾아내는 것이 첫 단계이다. 대표적인 예로 핀솔-피나콜 재배열이나 클라이젠 재배열의 역분석은, 재배열 생성물에서 원래의 결합 배열을 추론하고, 그에 상응하는 더 단순한 전구체 구조를 도출하는 과정을 수반한다.

이러한 역분석을 체계적으로 수행하기 위해 다음 표와 같은 접근법이 활용될 수 있다.

결론적으로, 고리화 및 재배열 반응의 역분석은 목표 분자의 복잡한 구조를 단순한 합성 블록으로 환원시키는 강력한 도구이다. 이를 통해 합성 경로 설계자는 분자의 구조적 변형점을 정확히 파악하고, 실험실에서 실행 가능한 효율적인 합성 전략을 수립할 수 있다.

컴퓨터 보조 역합성 설계는 역합성 분석을 수행하는 데 컴퓨터의 연산 능력과 알고리즘을 활용하는 분야이다. 이 접근법은 복잡한 분자의 합성 경로를 체계적이고 효율적으로 탐색하는 것을 목표로 한다. 초기 시스템은 단순한 규칙 기반 데이터베이스를 사용했으나, 현대의 CASD 프로그램은 방대한 화학 반응 데이터와 인공지능 기법을 통합하여 더 정교한 예측을 가능하게 한다.

CASD 소프트웨어의 핵심 기능은 목표 분자로부터 출발하여 가능한 전구체를 단계적으로 생성하는 것이다. 이를 위해 프로그램은 내장된 반응 규칙 라이브러리, 분자 궤도 함수 계산, 그리고 합성 가능성 점수 평가 모델을 사용한다. 사용자는 원하는 목표 분자의 구조를 입력하면, 소프트웨어는 자동으로 여러 합성 경로를 제안하고, 각 경로를 길이, 수율, 시장에서의 시약 가용성 등의 기준으로 순위를 매긴다.

주요 CASD 도구와 그 특징은 다음과 같다.

이러한 도구들은 합성 화학자가 새로운 아이디어를 얻고, 합성 경로를 최적화하며, 실험실에서의 시간과 자원을 절약하는 데 크게 기여한다. 그러나 CASD는 여전히 화학적 직관과 창의성을 완전히 대체할 수는 없으며, 제안된 경로의 실험적 검증은 필수적이다. 최근의 발전은 딥 러닝과 강화 학습을 활용하여 반응 조건과 선택성을 더 정확하게 예측하는 방향으로 이루어지고 있다.

역합성 분석에 인공지능, 특히 머신 러닝과 딥러닝을 적용하는 연구가 활발히 진행되고 있다. 전통적인 규칙 기반 컴퓨터 보조 역합성 설계 시스템은 화학자들이 프로그래밍한 명시적 규칙에 의존하지만, 인공지능 모델은 방대한 화학 반응 데이터로부터 패턴을 학습하여 새로운 변환을 제안한다. 이러한 모델은 순환 신경망, 트랜스포머 아키텍처, 그래프 신경망 등을 활용하여 분자 구조를 벡터나 그래프로 표현하고, 다음 합성 단계를 예측한다.

주요 접근법으로는 단일 단계 역합성 예측과 완전한 합성 경로 생성이 있다. 단일 단계 예측 모델은 주어진 목표 분자로부터 직접적인 전구체를 제안하는 데 초점을 맞춘다. 반면, 합성 경로 생성 모델은 몬테카를로 트리 탐색이나 강화 학습과 같은 방법을 통해 여러 단계에 걸친 최적 경로를 탐색한다. 이러한 시스템은 화학 반응 데이터베이스와 과학 문헌에 수록된 수백만 건의 반응 예시를 학습 데이터로 활용한다.

인공지능 모델의 성능은 제안된 반응의 실행 가능성, 수율, 그리고 화학적 합리성으로 평가된다. 최신 모델들은 유기화학자들이 선호하는 반응 조건이나 보편적인 시약을 추천할 수 있을 뿐만 아니라, 기존 문헌에 기록되지 않은 새로운 역합성 분해를 제안하기도 한다. 그러나 모델의 출력은 여전히 숙련된 화학자의 검증과 실험적 확인을 필요로 한다. 학습 데이터의 편향, 설명 가능성의 부족, 그리고 복잡한 분자에 대한 일반화 능력은 현재의 주요 도전 과제로 남아 있다.

역합성 분석은 복잡한 천연물의 효율적인 실험실 합성 경로를 설계하는 데 필수적인 도구이다. 많은 천연물은 생물학적 활성이 뛰어나 신약 후보물질로 주목받지만, 자연계에서의 존재량이 극히 적거나 추출이 어려운 경우가 많다. 따라서 합성 경로를 통한 대량 생산이 필요하며, 이때 역합성 분석이 합리적인 출발 물질과 단계를 도출하는 데 핵심 역할을 한다.

대표적인 사례로는 항암제 팔리탁셀의 합성이 있다. 이 복잡한 다환성 테르페노이드 분자는 브리스톨마이어스스퀴브 연구팀에 의해 처음 총합성되었으며, 그 과정에서 역합성 분석이 광범위하게 활용되었다. 분석은 분자의 고리 구조와 기능기를 중심으로 진행되어, 복잡한 핵심 골격은 디엔-디엔 반응과 같은 고리화 반응의 역분석을 통해 단순한 선형 전구체로 분해되었다. 또한, 여러 하이드록실기와 에스터기는 기능기 변환 전략을 통해 보호기 도입 및 변환 단계를 계획하는 데 기여했다.

다른 중요한 예는 말라리아 치료제 아르테미시닌의 반합성 경로 설계이다. 제이 코리와 같은 연구자들은 천연에서 얻을 수 있는 전구체인 아르테미시닌산에서 출발해 목표 분자에 도달하는 더 짧고 효율적인 경로를 개발했다. 이 과정에서 역합성 분석은 과산화물 다리(-O-O-)와 같은 불안정한 관능기의 보존 방법, 그리고 특정 입체화학을 달성하기 위한 선택적 환원 반응의 도입 시점을 결정하는 데 결정적이었다.

이러한 천연물 합성 사례들은 역합성 분석이 단순한 분자 분해를 넘어, 다음과 같은 실용적 고려사항을 포함하는 종합적 설계 도구임을 보여준다.

결과적으로, 스트리키닌, 비타민 B12, 에리트로마이신과 같은 수많은 복잡한 천연물의 총합성 성공은 정교한 역합성 분석 없이는 불가능했을 것이다.

역합성 분석은 복잡한 의약품 분자의 효율적이고 경제적인 합성 경로를 설계하는 데 필수적인 도구이다. 특히 고부가가치 신약 후보물질이나 천연물 유래 의약품의 상업적 생산 경로를 개발할 때 핵심적인 역할을 한다. 설계 과정은 목표 분자의 구조를 분석하여, 시판 가능한 시약이나 간단한 전구체로부터 출발하는 일련의 합성 단계를 역으로 추적하는 방식으로 진행된다. 이 접근법은 합성 경로의 가능성을 탐색하고, 비용이 많이 드는 실험적 시행착오를 줄이는 데 기여한다.

의약품 합성 경로 설계에서 역합성 분석의 주요 목표는 원가 절감, 수율 극대화, 환경 친화성 확보이다. 분석가는 결합 형성/파괴 규칙을 적용하여 분자 내에서 전략적으로 절단할 결합을 선택한다. 이때 기능기 변환(FGI)을 통해 특정 작용기를 보호하거나 변환하는 단계를 계획하여 반응 선택성을 높인다. 복잡한 다고리 구조를 가진 의약품의 경우, 디엔-디엔 반응(Diels-Alder)이나 고리화 반응과 같은 핵심 구조 형성 반응을 역으로 분석하여 단순한 디엔과 디엔필 구성 요소로 분해하는 전략이 자주 사용된다.

실제 적용 사례로는 펜타졸 계열 진통제나 스타틴 계열 콜레스테롤 저하제의 합성 경로 최적화를 들 수 있다. 예를 들어, 복잡한 테트라사이클릭 구조를 가진 항암제 팔시탁셀의 반합성 경로 설계에는 역합성 분석이 광범위하게 활용되었다. 분석을 통해 천연에서 얻은 복잡한 전구체에서 출발해, 핵심 구조를 유지하면서도 합성적으로 접근 가능한 부분만을 변형하는 경제적인 경로가 도출되었다.

이러한 설계 과정은 점점 더 컴퓨터 보조 역합성 설계(CASD) 소프트웨어와 인공지능 기반 예측 모델에 의존하고 있다. 이러한 도구들은 방대한 화학 반응 데이터베이스를 기반으로 수천 가지 가능한 역합성 경로를 생성하고, 원자 경제성, 예상 수율, 시약 비용 등을 평가하여 최적의 경로를 제안한다. 결과적으로 역합성 분석은 의약품의 실험실 규모 합성에서 대량 생산에 이르는 전 과정의 효율성과 지속가능성을 결정하는 핵심 단계이다.