빌리루빈

빌리루빈은 헴 분해의 최종 산물로, 주로 헤모글로빈에서 유래하는 테트라피롤 화합물이다. 화학적으로는 선형의 테트라피롤 구조를 가지며, 이는 네 개의 피롤 고리가 열린 사슬 형태로 연결된 모습이다. 이 구조는 빌리루빈이 강한 항산화제 역할을 할 수 있게 하는 기반이 된다[2].

빌리루빈은 물에 잘 녹지 않는 소수성 물질이다. 혈액 내에서는 주로 두 가지 형태로 존재한다. 첫째는 비접합형 빌리루빈(간접 빌리루빈)으로, 헴이 분해되어 생성된 직후의 상태이다. 이 형태는 알부민과 결합하여 혈액을 통해 운반되지만, 물에 녹지 않아 신장을 통해 배설될 수 없다. 둘째는 접합형 빌리루빈(직접 빌리루빈)이다. 간세포 내에서 비접합형 빌리루빈이 글루쿠론산과 결합(접합)하여 생성된다. 이 과정을 글루쿠론산화라고 하며, UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라아제 효소가 촉매한다. 접합형 빌리루빈은 수용성이 되어 담즙으로 배설될 수 있다.

이 두 주요 형태 외에도, 델타 빌리루빈(빌리루빈 알부민)이라는 제3의 형태가 있다. 이는 접합형 빌리루빈이 혈액 내에서 알부민의 시스테인 잔기와 공유결합을 형성한 것으로, 담도 폐쇄가 장기화된 환자의 혈중에서 주로 발견된다. 델타 빌리루빈은 반감기가 길어 혈중에 오래 머무는 특징이 있다.

빌리루빈은 헴 분자의 분해 과정에서 생성되는 노란색의 담즙 색소이다. 이 생성 과정은 주로 비장, 간, 골수 등에서 일어나는 적혈구의 파괴와 밀접한 연관이 있다.

생성의 첫 단계는 노화된 적혈구가 망상내피계 세포(특히 비장의 대식세포)에 의해 포식되어 파괴되는 것이다. 이때 적혈구 내의 헤모글로빈이 방출된다. 헤모글로빈은 글로빈 단백질과 헴으로 분해되며, 헴 분자는 헴 산소효소에 의해 빌리베르딘으로 전환된다. 이 반응 과정에서 철(Fe)이 분리되고 일산화탄소(CO)가 발생한다. 빌리베르딘은 수용성이며 녹색을 띤다. 이후 빌리베르딘 환원효소의 작용으로 빌리베르딘이 환원되어 비접합형 빌리루빈(또는 간접 빌리루빈)이 생성된다.

이렇게 생성된 비접합형 빌리루빈은 지용성이며 물에 잘 녹지 않아 혈액 내에서 알부민과 결합하여 운반된다. 이 상태의 빌리루빈은 반응 직접성 검사에서 직접 반응을 보이지 않아 '간접' 빌리루빈으로 불린다. 전체 빌리루빈의 약 80-85%는 이러한 적혈구 파괴 경로를 통해 생성되며, 나머지 15-20%는 무효적혈구생성 또는 헴 단백질(예: 미오글로빈, 사이토크롬)의 대사 등 다른 경로에서 생성된다[3].

빌리루빈은 헴 분해의 최종 산물로, 수용성이 낮아 혈액 내에서 단독으로 순환하기 어렵다. 따라서 혈장에서는 주로 알부민이라는 단백질과 결합한 형태로 운반된다. 이 결합은 비공유적이며 가역적이지만, 결합력이 매우 강해 대부분의 빌리루빈이 혈액 내에서 이 형태를 유지한다[5].

알부민과의 결합은 몇 가지 중요한 생리적 기능을 한다. 첫째, 빌리루빈의 독성을 중화시켜 신경계 등에 대한 손상을 방지한다. 둘째, 물에 녹지 않는 빌리루빈을 혈액을 통해 간으로 안전하게 수송할 수 있게 한다. 이 결합 형태의 빌리루빈은 신장을 통해 여과되지 않아 소변으로 배설되지 않는다.

이 결합은 특정 약물이나 유기산과 경쟁할 수 있으며, 신생아나 중증 저알부민혈증 환자에서는 결합 용량이 감소해 빌리루빈이 조직으로 쉽게 이동할 위험이 있다. 혈액 내 운반은 빌리루빈이 간세포에 포착되어 다음 대사 단계로 넘어가기 위한 필수적인 과정이다.

간세포는 혈액에서 운반되어 온 빌리루빈을 포획하여 처리하는 핵심 기관이다. 이 과정은 크게 세포 내로의 흡수, 세포 내 결합 및 저장, 그리고 글루쿠론산과의 결합을 통한 접합이라는 세 단계로 나뉜다.

먼저, 간문맥을 통해 간에 도달한 알부민과 결합된 비접합 빌리루빈은 간세포막의 특수 수송체를 통해 세포 내부로 능동적으로 흡수된다. 세포 내로 들어온 빌리루빈은 주요 결합 단백질인 리간딘(Ligandin) 또는 Y-단백질에 결합되어 세포질 내에서 안정적으로 보관되며, 독성을 줄이고 다음 단계로의 운반을 용이하게 한다.

가장 중요한 변환 단계는 소포체에서 일어나는 접합(conjugation) 반응이다. 여기서 UDP-글루쿠로노실전이효소(UGT1A1)의 작용에 의해 빌리루빈 분자에 글루쿠론산이 하나 또는 두 개 결합하여 접합 빌리루빈(또는 직접 빌리루빈)을 생성한다. 이 화학적 변화는 빌리루빈의 물리적 성질을 근본적으로 바꾼다.

접합이 완료되면, 수용성이 된 접합 빌리루빈은 세포막의 또 다른 수송체를 통해 간세포의 세관막(canalicular membrane)을 가로질러 담도 시스템으로 능동 분비된다. 이렇게 담도로 분비된 빌리루빈은 담즙의 주요 색소 성분이 되어 장관으로 배설될 준비를 마친다.

빌리루빈의 배설 과정은 주로 담즙을 통해 소화관으로 분비되고, 이후 대변과 소변으로 체외로 배출되는 경로를 의미한다.

간세포에서 접합 빌리루빈은 담관을 통해 담낭으로 운반되어 저장된다. 식사 시 담낭이 수축하면 담즙이 총담관을 통해 십이지장으로 분비된다. 담즙 내의 빌리루빈은 장내 세균에 의해 우로빌리노겐으로 환원된다. 우로빌리노겐의 대부분은 대변으로 배설되며, 이 물질이 공기 중에 노출되면 산화되어 대변의 갈색을 띠는 스테르코빌린으로 변한다[6].

소량의 우로빌리노겐은 장에서 재흡수되어 간문맥을 통해 간으로 되돌아간다. 이 중 대부분은 간에서 다시 담즙으로 재분비되지만, 일부는 혈류를 타고 신장을 통과하여 소변으로 배설된다. 따라서 정상적인 상황에서 소변으로 배출되는 빌리루빈은 접합 형태가 아닌 우로빌리노겐이다. 접합 빌리루빈이 소변으로 직접 나타나는 것은 담도 폐쇄나 심한 간세포 손상 등 병적인 상태를 시사하는 중요한 지표가 된다.

성인에서 혈중 총 빌리루빈의 정상 수치는 일반적으로 0.3~1.2 mg/dL (또는 5~21 μmol/L) 범위 내에 있다. 이 수치는 공복 상태에서 측정하는 것이 일반적이며, 식후에는 약간 상승할 수 있다.

총 빌리루빈은 간접 빌리루빈 (비접합형)과 직접 빌리루빈 (접합형)의 합이다. 정상 상태에서는 간접 빌리루빈이 총량의 약 70~85%를 차지하며, 그 수치는 0.2~0.8 mg/dL (3~14 μmol/L) 정도이다. 직접 빌리루빈은 나머지 15~30%를 차지하며, 정상 수치는 0.1~0.4 mg/dL (2~7 μmol/L) 미만이다.

정상 수치는 검사 방법과 실험실마다 약간의 차이가 있을 수 있다. 또한 신생아는 생리적 황달로 인해 출생 후 수일 동안 정상 수치가 성인보다 현저히 높다. 예를 들어, 만삭아의 경우 생후 3~5일 경에 총 빌리루빈 수치가 12~15 mg/dL까지 도달할 수 있으며, 이는 대개 치료 없이 자연히 감소한다[8].

혈중 빌리루빈 농도는 주로 혈액 검사를 통해 측정합니다. 가장 일반적인 방법은 혈청 내 총 빌리루빈과 직접(접합) 빌리루빈을 측정한 후, 간접(비접합) 빌리루빈은 두 값의 차이로 계산해내는 것입니다.

측정은 대부분 자동화된 생화학 분석기를 이용합니다. 전통적인 방법은 반조그라스 반응을 기반으로 한 디아조 시약법입니다. 이 시약은 빌리루빈과 반응하여 아조 색소를 생성하며, 생성된 색소의 농도를 분광광도계로 측정하여 빌리루빈 농도를 산출합니다. 직접 빌리루빈은 수용성이라 시약과 빠르게 반응하는 반면, 간접 빌리루빈은 지용성이라 반응을 촉진시키기 위해 가용화제(예: 카페인-벤조에이트 시약)를 추가하여 측정합니다.

일부 특수 상황에서는 피부를 통한 비침습적 측정기도 사용됩니다. 이는 주로 신생아 황달의 모니터링에 활용되며, 피부의 황달 정도를 광학적으로 측정하여 혈중 빌리루빈 수치를 추정합니다. 그러나 이 방법은 정확도가 혈액 검사보다 낮으므로, 수치가 높거나 경계선에 있을 경우 혈액 검사를 통해 확인하는 것이 표준 절차입니다.

고빌리루빈혈증은 혈액 내 빌리루빈 농도가 정상 범위를 초과하는 상태를 의미한다. 그 원인은 빌리루빈 대사의 어느 단계에서 장애가 발생하느냐에 따라 크게 간전성 황달, 간성 황달, 간후성 황달의 세 가지로 분류된다.

간전성 황달은 빌리루빈의 과도한 생성을 특징으로 한다. 가장 흔한 원인은 적혈구의 비정상적인 파괴, 즉 용혈이다. 유전성 구형적혈구증, 겸형적혈구빈혈과 같은 용혈성 빈혈이나, 광범위한 혈종이 흡수되는 과정, 또는 수혈 부작용 등에서 발생한다. 이 경우 간 처리 능력을 초과하는 양의 비접합형 빌리루빈이 생성되어 혈중 농도가 상승한다.

간성 황달은 간세포 자체의 기능 장애로 인해 빌리루빈의 포획, 접합, 또는 배설 과정에 문제가 생긴 경우이다. 원인은 매우 다양하며, 바이러스성 간염, 알코올성 간질환, 간경변증과 같은 간 실질의 질환이 대표적이다. 또한 길버트 증후군이나 크리글러-나자르 증후군과 같은 유전적 효소 결핍은 빌리루빈 접합 장애를 일으켜 주로 비접합형 고빌리루빈혈증을 유발한다. 간성 황달에서는 접합형과 비접합형 빌리루빈이 모두 증가할 수 있다.

간후성 황달은 담도를 통한 빌리루빈의 배출 경로가 막힌 경우에 발생하며, 이를 폐쇄성 황달이라고도 한다. 담관에 담석이 생기거나, 췌장암, 담관암 등에 의해 담관이 압박되거나 막히면, 간에서 이미 처리된 접합형 빌리루빈이 장으로 배설되지 못하고 혈액으로 역류한다. 이 유형에서는 접합형 빌리루빈이 현저히 증가하며, 동반된 담즙산의 정체로 인해 가려움증이 흔한 증상이다.

고빌리루빈혈증의 가장 특징적인 증상은 황달이다. 이는 빌리루빈이 피부와 점막, 공막(눈의 흰자위)에 침착되어 노란색으로 착색되는 현상이다. 황달은 일반적으로 혈중 총 빌리루빈 농도가 약 2~3 mg/dL를 넘을 때 눈에 띄기 시작한다. 공막의 황달은 피부보다 먼저 관찰되는 경우가 많다. 그 외 증상으로는 소변 색이 진해지는 징후가 있으며, 이는 수용성 빌리루빈이 신장을 통해 배설되기 때문이다.

진단은 증상 관찰과 혈액 검사를 통해 이루어진다. 가장 기본적인 검사는 혈청 내 총 빌리루빈과 직접(접합) 빌리루빈 농도를 측정하는 것이다. 이 두 수치의 차이가 간접(비접합) 빌리루빈 농도를 나타낸다. 이 분획 측정은 고빌리루빈혈증의 원인을 규명하는 첫 번째 단계이다. 간접 빌리루빈이 주로 상승한 경우 용혈성 질환이나 길버트 증후군 등을 의심하게 되며, 직접 빌리루빈이 주로 상승한 경우 간세포 장애나 담도 폐쇄를 시사한다.

추가적으로 간 기능 검사(AST, ALT, ALP, GGT), 혈액 검사(적혈구 수, 망상적혈구 수, 혈색소), 그리고 소변에서 요빌리루빈과 우로빌리노겐을 검사한다. 영상의학적 검사는 담도 폐쇄가 의심될 때 중요한데, 복부 초음파 검사가 담석이나 담관 확장을 확인하는 데 일차적으로 사용된다. 필요에 따라 CT, MRI 또는 내시경 역행성 담췌관 조영술(ERCP)과 같은 추가 검사가 이루어진다.

신생아 황달은 신생아 시기에 빌리루빈이 과다하게 축적되어 피부와 공막이 노랗게 보이는 상태를 말한다. 생리적 황달과 병적 황달로 구분되며, 대부분의 경우에는 생후 2~3일째 나타나 1주일 내에 저절로 사라지는 생리적 황달이다. 이는 신생아의 간 기능이 미숙하고 적혈구 수명이 짧아 빌리루빈 생성이 많으며, 장내 세균총이 발달하지 않아 장간 순환이 활발하기 때문이다.

병적 황달은 생후 24시간 이내에 나타나거나, 빌리루빈 수치가 지나치게 빠르게 상승하거나, 2주 이상 지속되는 경우를 의미한다. 주요 원인으로는 모유 황달, ABO 부적합이나 Rh 부적합에 의한 용혈성 질환, G6PD 결핍증, 세균 감염, 담도 폐쇄 등이 있다. 특히, 핵황달이라는 심각한 합병증은 미처리된 고빌리루빈혈이 뇌에 축적되어 발생하며, 청각 장애, 뇌성 마비, 발달 지연 등의 영구적 신경 손상을 초래할 수 있다.

진단은 주로 피부를 통한 경피적 빌리루빈 측정기로 선별 검사를 하거나, 혈액 검사를 통해 총 빌리루빈과 직접(접합) 빌리루빈 수치를 확인한다. 치료 필요성은 신생아의 출생 후 시간(시간당)과 태령에 따라 결정되는 빌리루빈 수치 곡선을 참고하여 판단한다.

치료의 주된 목표는 빌리루빈 수치를 낮추어 핵황달을 예방하는 것이다. 가장 일반적인 치료법은 광선 요법으로, 특정 파장의 청색광을 피부에 조사하여 빌리루빈을 물에 잘 녹는 형태로 변환시켜 배설을 촉진한다. 매우 높은 수치나 광선 요법에 반응하지 않는 경우에는 교환 수혈을 시행하기도 한다. 모유 수유를 계속 유지하면서 충분한 영양 공급을 하는 것도 빌리루빈 배설을 돕는 중요한 관리 방법이다.

길버트 증후군은 간에서 빌리루빈의 대사 과정 중 UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제 효소의 활성이 부분적으로 감소하여 발생하는 유전적, 양성 질환이다. 이는 고빌리루빈혈증의 가장 흔한 원인 중 하나로, 인구의 약 3~10%에서 나타나는 비교적 흔한 상태이다. 대부분의 경우 특별한 증상이 없으며, 건강 검진이나 다른 이유로 혈액 검사를 시행했을 때 우연히 발견된다.

이 증후군은 상염색체 열성 유전 방식을 보이며, UGT1A1 유전자의 프로모터 영역에 있는 TA 반복 서열의 변이가 주요 원인이다. 정상적인 유전자는 TA가 6회 반복되지만, 길버트 증후군 환자에서는 7회 반복되는 변이형이 존재하여 효소의 생산량이 감소한다. 이로 인해 간세포에서 빌리루빈과 글루쿠론산의 결합(접합) 효율이 떨어져, 혈중 비접합형 빌리루빈 수치가 간헐적으로 상승한다.

주요 특징은 다음과 같다.

이 상태는 해로운 질병이 아니라 생리적 변이로 간주된다. 환자는 특별한 치료 없이 정상적인 생활이 가능하며, 증상을 유발할 수 있는 장기간의 금식이나 탈수를 피하는 것이 일반적인 관리법이다. 다만, 일부 약물(예: 이리노테칸 등)의 대사에 영향을 줄 수 있어, 새로운 약물을 처방받을 때는 의사에게 이 증후군에 대해 알리는 것이 좋다.

담도 폐쇄는 담즙의 흐름을 차단하는 담관의 폐쇄를 의미하며, 이로 인해 빌리루빈이 간에서 장으로 배설되지 못하고 혈액 내에 축적되어 황달을 일으킨다. 폐쇄의 원인은 담관 내부, 담관 벽, 또는 담관 외부의 압박에 의해 발생할 수 있다. 이 상태는 폐쇄성 황달 또는 후천성 황달의 주요 원인으로 분류된다.

원인은 크게 양성과 악성으로 구분된다. 주요 양성 원인에는 담석증에 의한 총담관 결석, 담관염, 담관 협착, 담관 낭종, 췌장염 등이 포함된다. 악성 원인으로는 담관암, 담낭암, 췌장암(특히 췌장두부암), 유두부암 등이 있다. 담관 외부에서의 압박은 간문부 림프절 종대나 다른 종양에 의해서도 발생할 수 있다.

임상 증상으로는 점진적으로 진행되는 황달(피부와 공막의 노란 변색), 짙은 갈색의 소변, 점토색처럼 창백한 대변, 피부 가려움증, 우상복부 통증 등이 나타난다. 혈액 검사에서는 직접(접합) 빌리루빈 수치가 현저히 상승하며, 알칼리성 인산분해효소(ALP)와 감마 글루타밀전이효소(GGT) 같은 담즙 정체 관련 효소 수치도 함께 증가하는 것이 특징이다. 영상 진단으로는 복부 초음파, 컴퓨터단층촬영(CT), 자기공명담췌관조영술(MRCP), 내시경역행담췌관조영술(ERCP) 등이 사용되어 폐쇄의 위치와 원인을 규명한다.

치료는 폐쇄의 근본 원인을 제거하고 담즙 배출 경로를 회복시키는 데 목표를 둔다. 담석의 경우 내시경적 유두괄약근 절개술(EST)을 통한 제거가 이루어지며, 악성 종양에 의한 폐쇄는 수술적 절제가 가능한 경우 시행된다. 완치적 수술이 불가능할 때는 담즙 배액을 위해 내시경적 담관 스텐트 삽입이나 경피경간 담즙 배액술(PTBD)과 같은 시술로 증상을 완화한다.

광선 요법은 주로 신생아 황달의 치료에 사용되는 방법이다. 이 치료법은 특정 파장의 가시광선, 주로 청색광을 피부에 조사하여 피부 조직 내에 있는 빌리루빈의 구조를 변화시키는 원리를 기반으로 한다. 광선 에너지는 빌리루빈 분자를 광이성질체로 변환시켜, 물에 더 잘 녹는 형태로 만들어준다. 이렇게 변환된 빌리루빈은 간의 대사 과정 없이도 담즙과 소변을 통해 직접 체외로 배설될 수 있다[10].

치료는 일반적으로 인큐베이터나 방사열 치료대 위에 아기를 누이고, 눈을 보호한 후 특수한 광선 치료기를 사용하여 수행된다. 치료 효과는 조사되는 광선의 파장, 강도, 피부에 노출되는 면적, 치료 시간 등에 따라 달라진다. 치료 중에는 체액 손실을 방지하기 위해 수분 공급을 충분히 해주어야 하며, 체온과 피부 상태를 정기적으로 점검한다.

이 방법은 비교적 비침습적이며 효과가 빠르게 나타나기 때문에, 교환 수혈과 같은 보다 침습적인 시술을 피할 수 있게 해주는 중요한 치료법이다. 치료 후 빌리루빈 수치가 다시 상승할 경우 추가적인 광선 요법이 필요할 수 있다.

고빌리루빈혈증의 원인과 중증도에 따라 다양한 약물 치료가 시행된다. 약물 치료의 주요 목표는 빌리루빈의 생성을 감소시키거나, 대사와 배설을 촉진시키거나, 근본적인 원인을 해결하는 것이다.

길버트 증후군과 같은 경미한 간접 빌리루빈 증가증의 경우, 특별한 약물 치료가 필요하지 않은 경우가 많다. 그러나 증상을 유발하는 요인을 피하도록 권고한다. 일부 경우 페노바르비탈이 처방될 수 있는데, 이 약물은 UDP-글루쿠로노실전이효소의 활성을 유도하여 빌리루빈의 글루쿠론산 공액화를 촉진한다[11]. 담도 폐쇄나 담석증으로 인한 직접 빌리루빈 증가증의 경우, 근본적인 폐쇄를 해결하기 위해 우르소데옥시콜산과 같은 약물이 담즙 흐름을 개선하는 데 사용될 수 있다.

약물 유발성 간손상이나 특정 용혈성 질환과 관련된 고빌리루빈혈증에서는 원인이 되는 약물의 중단이 가장 우선적인 치료이다. 신생아 황달의 치료에서 광선 요법이 일차적이지만, 중증일 경우 정맥 내 면역글로불린 투여가 고려된다. 이는 모체 항체에 의한 용혈을 감소시키기 위함이다. 매우 드물게, 크리글러-나자르 증후군과 같은 선천성 대사 이상에서는 간 이식이 유일한 근본 치료법이 될 수 있다.

모든 약물 치료는 반드시 의사의 진단과 처방에 따라 이루어져야 하며, 빌리루빈 수치 상승의 정확한 원인을 규명하는 것이 적절한 치료법 선택의 핵심이다.