표적항암요법

표적항암요법의 핵심은 암세포의 성장, 분열, 생존, 전이에 관여하는 특정 분자 표적을 차단하는 데 있다. 이 분자 표적은 주로 암세포 내에서 과도하게 활성화되거나 변이를 일으킨 단백질이다. 이들은 정상 세포에는 거의 존재하지 않거나 정상적인 수준으로 기능하지만, 암세포에서는 그 기능이 비정상적으로 증폭되어 암의 진행을 부추긴다.

주요 분자 표적은 그 기능과 위치에 따라 크게 몇 가지 범주로 나눌 수 있다. 첫째는 세포 표면에 위치한 수용체 티로신 키나제이다. 대표적으로 HER2, EGFR, VEGFR 등이 있으며, 이들은 세포 외부의 성장 신호를 받아 세포 내부로 전달하는 안테나 역할을 한다. 둘째는 세포 내부에서 신호를 전달하는 키나제 효소들이다. ALK, BRAF, MEK 등이 이에 속하며, 세포 분열과 생존에 관한 명령을 전파하는 신호 전달 체인의 구성 요소이다. 셋째는 세포 주기 조절, DNA 수리, 또는 세포사멸 과정에 관여하는 분자들이다.

이러한 분자 표적을 식별하기 위해서는 환자의 암 조직을 채취하여 생검을 시행하고, 면역조직화학염색, 형광제자리부합법, 또는 차세대염기서열분석 등의 검사를 통해 해당 표적의 존재 여부, 과발현 상태, 혹은 유전자 변이를 확인한다. 이 분석 결과는 특정 표적항암제의 사용 적합성을 결정하는 근거가 된다.

암세포의 성장, 분열, 생존, 전이에 관여하는 특정 신호 전달 경로를 차단함으로써 작용한다. 정상 세포와 달리 암세포는 이러한 경로가 과도하게 활성화되어 무분별한 증식을 일으키는데, 표적항암요법은 이 경로의 핵심 구성 요소를 억제하여 암세포의 증식을 선택적으로 막는다.

주요 차단 대상은 티로신 키나아제 수용체와 그 하위 경로이다. 예를 들어, 상피세포 성장인자 수용체 경로가 활성화되면 세포 내에서 일련의 연쇄 반응이 일어나 세포 분열을 촉진하는 신호가 전달된다. 표적 치료제는 이 수용체 자체에 결합해 활성화를 방하거나, 또는 수용체로부터 시작된 신호를 중간에서 차단하는 방식으로 작동한다.

차단되는 구체적인 경로는 약물에 따라 다르다. 일부 약물은 암세포의 혈관 신생을 유도하는 혈관내피세포성장인자 경로를 표적하여 종양에 영양분을 공급하는 혈관 형성을 억제한다. 다른 약물들은 세포 사멸을 억제하거나 세포 주기를 조절하는 경로를 방해하여 암세포를 죽음으로 유도한다.

이러한 접근법은 암세포의 생존에 필수적인 특정 경로에 초점을 맞추기 때문에, 전통적인 항암화학요법이 빠르게 분열하는 모든 세포를 무차별적으로 공격하는 것과 차별성을 가진다.

단일클론항체는 특정 항원에 대해 높은 친화력과 특이성을 가지는 단일 종류의 항체를 대량 생산한 단백질 치료제이다. 이들은 암세포 표면에 과다 발현되는 특정 수용체나 리간드를 정밀하게 인식하여 결합함으로써 항암 효과를 나타낸다. 일반적으로 생체 내에서 자연적으로 생성되는 항체의 구조를 모방하거나 변형하여 제조된다.

주요 작용 기전은 크게 세 가지로 나눌 수 있다. 첫째, 암세포의 성장 신호를 차단하는 것이다. 예를 들어, 허셉틴(트라스투주맙)은 유방암 세포 표면의 HER2 수용체에 결합하여 세포 분열 신호를 억제한다. 둘째, 혈관신생을 억제하여 종양에 영양분 공급을 차단하는 방식이다. 아바스틴(베바시주맙)은 혈관 내피 성장 인자인 VEGF에 결합하여 종양 주변의 새로운 혈관 형성을 방해한다. 셋째, 면역 체계를 활성화시키는 방법이다. 일부 단일클론항체는 암세포에 결합한 후, 면역세포가 암세포를 인식하고 공격하도록 유도하는 역할을 한다.

이들 약물은 화학적 구조에 따라 추가적으로 변형될 수 있다. 일부는 세포독성 약물이나 방사성 동위원소와 결합시켜 항체-약물 접합체나 방사성표지항체로 만들어, 항체가 표적 암세포로 치료 물질을 정확히 운반하도록 설계되기도 한다. 투여는 대부분 정맥 주사 방식으로 이루어지며, 치료 주기는 약물과 암종에 따라 다르다.

일반적인 화학요법에 비해 정상 세포에 대한 영향은 상대적으로 적지만, 표적이 되는 분자가 정상 조직에도 일부 존재할 경우 특유의 부작용이 발생할 수 있다. 예를 들어, EGFR을 표적으로 하는 약물은 피부 발진과 설사가 흔하고, VEGF를 표적으로 하는 약물은 고혈압이나 출혈 위험을 증가시킬 수 있다.

저분자 억제제는 단일클론항체와 달리 분자량이 작아 세포막을 통과하여 세포 내부의 표적 단백질에 직접 결합하여 기능을 억제하는 약물이다. 주로 티로신 키나아제와 같은 효소의 활성 부위에 경쟁적으로 결합하여 신호 전달 경로를 차단하는 방식으로 작용한다. 이들은 대부분 경구로 복용할 수 있어 치료의 편의성이 높다는 장점을 가진다.

저분자 억제제는 그 작용 표적에 따라 여러 종류로 나뉜다. 대표적인 예로 비호지킨 림프종과 만성 골수성 백혈병에 사용되는 이마티닙은 BCR-ABL 키나아제를 표적으로 한다. 폐암 치료제인 에를로티닙과 게피티닙은 표피 성장 인자 수용체 키나아제 억제제이며, ALK 유전자 재배열이 있는 폐암에는 크리조티닙이 사용된다. 그 외에도 BRAF 억제제, MEK 억제제 등 다양한 경로를 표적으로 하는 약물들이 개발되어 있다.

이들 약물은 표적에 대한 높은 특이성으로 인해 기존 화학요법보다 정상 세포에 대한 독성이 상대적으로 적다고 알려져 있다. 그러나 표적 단백질의 변이, 대체 경로의 활성화 등으로 인한 내성 발생이 주요한 한계로 지적된다. 또한, 단일클론항체에 비해 혈액 내 반감기가 짧아 하루 한 번 또는 두 번씩 규칙적으로 복용해야 하는 경우가 많다.

항체-약물 접합체는 표적항암요법의 한 형태로, 암세포를 표적하는 단일클론항체에 강력한 세포독성 항암제를 화학적으로 결합시킨 약물이다. 이 접근법은 '마법의 탄환' 개념을 구현한 것으로, 항체가 정확하게 암세포에 도달한 후에만 독성 물질을 방출하여 정상 세포에 대한 손상을 최소화한다. 항체-약물 접합체는 크게 세 부분으로 구성된다: 암 특이적 항원에 결합하는 항체, 강력한 세포독성 약물(페이로드), 그리고 이 둘을 연결하는 안정적인 연결자이다.

작용 원리는 다음과 같다. 먼저, 항체 부분이 암세포 표면의 특정 표적(예: HER2, TROP2)에 선택적으로 결합한다. 결합 후, 전체 복합체는 암세포 내부로 섭취된다. 세포 내에서 연결자가 절단되거나 분해되어 강력한 세포독성 약물이 방출된다. 이 약물은 DNA를 손상시키거나 미세소관 기능을 방해하는 등 메커니즘을 통해 암세포를 사멸시킨다. 주변의 정상 세포는 해당 표적 항원을 발현하지 않거나 적게 발현하므로, 약물의 영향을 크게 받지 않는다.

이 치료법은 기존의 화학요법에 비해 전신적 부작용이 상대적으로 적지만, 독특한 부작용을 동반할 수 있다. 대표적으로는 각막 손상, 말초신경병증, 간 기능 이상 등이 있다. 특히 연결자의 안정성이 부족하면 혈류 중에 약물이 조기 방출되어 정상 조직을 손상시킬 수 있다. 현재 유방암, 림프종, 요로상피암 등 다양한 암종에서 표준 치료로 자리 잡았으며, 새로운 표적과 더 안전한 연결자, 강력한 페이로드를 탐색하는 연구가 활발히 진행 중이다.

HER2는 인간 표피 성장 인자 수용체 2를 의미하는 단백질이다. 정상 세포에서는 세포 성장과 분화를 조절하는 신호를 전달하지만, 일부 유방암 세포에서는 HER2 유전자의 증폭으로 인해 이 단백질이 과다 발현된다. 이 경우 암 세포의 비정상적인 성장과 분열이 촉진되어 공격적인 암의 진행을 유도한다. HER2 양성 유방암은 전체 유방암의 약 15-20%를 차지하며, 전통적인 항암화학요법만으로는 치료 효과가 제한적이었다.

HER2를 표적으로 하는 대표적인 약물은 트라스투주맙(상품명: 허셉틴)이다. 이는 HER2 단백질에 특이적으로 결합하는 단일클론항체로, HER2가 발현된 암 세포만을 선택적으로 공격한다. 트라스투주맙은 HER2 신호 전달을 차단하여 암 세포의 성장을 억제하고, 면역세포를 통해 암 세포를 제거하는 항체의존성 세포매개독성도 유도한다. 이 약제는 수술 후 보조요법으로, 또는 전이성 유방암의 치료에 사용되어 재발률을 낮추고 생존율을 크게 향상시켰다.

트라스투주맙 외에도 다양한 HER2 표적 치료제가 개발되어 사용되고 있다. 저분자 억제제인 라파티닙이나 네라티닙은 HER2의 티로신 키나아제 활성을 직접 억제하며, 특히 뇌전이에 일부 효과를 보인다. 또한, 항체-약물 접합체인 트라스투주맙 엔탄신(T-DM1)은 트라스투주맙에 강력한 세포독성 약물을 결합시켜 표적 암 세포 내부로 약물을 직접 전달하는 '마법의 탄환' 역할을 한다.

HER2 표적 치료의 주요 과제는 내성의 발생이다. 암 세포가 치료에 적응하여 HER2 신호 경로 이외의 대체 경로를 활성화하면 약물 효과가 떨어질 수 있다. 이를 극복하기 위해 퍼투주맙과 같은 다른 HER2 표적 항체를 트라스투주맙과 병용하거나, CDK4/6 억제제 등 다른 경로의 표적 치료제와의 병용 요법에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.

폐암, 특히 비소세포폐암에서 표적항암요법은 상피세포성장인자수용체와 ALK 유전자 재배열을 주요 표적으로 삼는다. 이들 표적은 정상 세포에는 거의 존재하지 않거나 활성화되지 않지만, 특정 폐암 세포에서는 과도하게 활성화되어 암의 성장과 생존을 촉진한다. 따라서 이들을 표적으로 하는 약물은 정상 세포에 대한 영향을 최소화하면서 암세포를 선택적으로 공격할 수 있다.

EGFR은 세포 성장과 분화에 관여하는 신호 전달 경로의 핵심 수용체다. 비소세포폐암 환자 중 일부, 특히 비흡연자나 선암종 환자에서 EGFR 유전자에 특정 돌연변이가 발견된다. 이 돌연변이는 수용체가 지속적으로 활성화되어 암세포가 통제 없이 증식하도록 만든다. EGFR 티로신키나제 억제제는 이 활성화된 수용체의 신호를 차단하여 암세포의 성장을 억제한다. 대표적인 1세대 약물로는 게피티닙, 에를로티닙이 있으며, 2세대 아파티닙, 3세대 오시머티닙 등이 개발되어 사용되고 있다[3].

ALK 유전자 재배열은 비교적 드문 변이로, 주로 젊은 비흡연자나 선암종 환자에서 발견된다. 이 재배열로 생성된 비정상적인 융합단백질은 세포 증식 신호를 지속적으로 켜 놓는다. ALK 억제제는 이 융합단백질을 표적으로 하여 신호를 차단한다. 1세대 약물인 크리조티닙을 시작으로, 내성 발생 시 사용할 수 있는 2세대 세리티닙, 알렉티닙, 3세대 로라티닙 등이 치료 라인을 구성한다.

이러한 치료를 시작하기 전에는 반드시 조직검사를 통해 암 조직에서 EGFR 돌연변이나 ALK 재배열의 존재를 확인해야 한다. 치료 반응은 일반적으로 좋지만, 거의 모든 환자에서 1년 내지 수 년 후에 약물에 대한 내성이 발생한다는 한계가 있다. 내성 기전을 극복하기 위한 새로운 세대의 약물 개발과 병용 요법 연구가 활발히 진행 중이다.

대장암 치료에서 표적항암요법은 주로 혈관내피세포성장인자와 표피세포성장인자수용체를 표적으로 한다. 이 두 경로는 대장암 세포의 성장, 생존, 전이에 중요한 역할을 한다.

VEGF를 표적으로 하는 약물은 베바시주맙과 같은 단일클론항체가 대표적이다. 이 약물은 종양 주변에 새로운 혈관이 형성되는 혈관신생을 억제하여 종양에 영양분과 산소가 공급되는 것을 차단한다. 주로 전이성 또는 진행성 대장암의 치료에 기존 화학요법과 병용하여 사용된다. EGFR을 표적으로 하는 약물로는 세툭시맙이나 파니투무맙 같은 단일클론항체, 그리고 저분자 억제제인 에를로티닙 등이 있다. 이들은 EGFR 신호 전달을 차단하여 암세포의 증식을 억제한다. 단, KRAS 유전자나 NRAS 유전자에 돌연변이가 있는 경우 EGFR 표적 치료의 효과가 현저히 낮거나 없으므로, 치료 전 반드시 해당 유전자 변이 검사가 선행되어야 한다[4].

이들 표적 치료제의 적용은 환자의 암세포에서 발현되는 생물학적 표지자에 따라 결정된다. 아래 표는 대장암에서 주요하게 사용되는 표적 치료제와 그 표적, 그리고 관련 생체표지자를 정리한 것이다.

이러한 표적 치료법의 도입으로, 전이성 대장암 환자의 생존 기간은 기존의 화학요법만 시행했을 때보다 유의미하게 연장되었다. 특히 악성 세포의 특정 분자적 취약점을 공격하기 때문에, 전통적인 화학요법에 비해 정상 세포에 대한 피해는 상대적으로 적은 편이다.

치료를 시작하기 전에, 환자의 암 조직에서 표적 분자가 실제로 발현되고 있는지 확인하는 것이 필수적이다. 이를 위해 먼저 생검을 통해 암 조직 샘플을 채취한다.

채취된 조직 샘플은 병리학 검사를 거쳐 암의 종류와 악성도를 확인한 후, 면역조직화학염색이나 형광 제자리 부합법과 같은 방법으로 특정 표적 단백질의 존재를 검출한다. 최근에는 차세대 염기서열 분석 기술을 이용해 유전자 변이, 유전자 증폭, 융합 유전자 등 다양한 유전체적 변화를 포괄적으로 분석하는 경우가 많다. 분석 결과는 환자에게 가장 적합한 표적항암제를 선택하는 근거가 된다.

치료 과정에서도 표적 분석은 중요하다. 치료 효과를 모니터링하거나 내성이 발생했을 때 그 기전을 규명하기 위해 반복적인 생검을 시행할 수 있다. 또한, 최근에는 액체 생검 기술이 발전하면서 혈액 내의 순환 종양 DNA를 분석하여 침습적 생검 없이도 표적 변이를 추적하고 내성을 조기에 발견하는 방법도 활용되고 있다.

표적항암제의 투여 방식은 약물의 종류와 환자의 상태, 치료 목표에 따라 크게 정맥 주사와 경구 투여로 나뉜다. 대부분의 단일클론항체와 항체-약물 접합체는 단백질 기반의 대분자 물질이기 때문에 위장관에서 분해되거나 흡수되지 않아 정맥 내 주사로 투여된다. 반면, 저분자 억제제는 작은 분자로 구성되어 경구로 복용했을 때 체내에 잘 흡수되므로 주로 알약이나 캡슐 형태로 처방된다.

정맥 주사의 경우, 병원이나 클리닉에서 의료진의 감독 하에 이루어진다. 투여 시간은 약물에 따라 수분에서 수 시간까지 다양하며, 일정한 주기(예: 1주, 2주, 3주 간격)로 반복된다. 일부 약물은 처음 투여 시 과민반응을 예방하기 위해 항히스타민제나 스테로이드 등의 전처치 약물을 함께 투여하기도 한다. 경구 약물은 환자가 집에서 직접 복용할 수 있어 편리성이 높지만, 처방된 용법과 용량을 정확히 지키는 것이 치료 효과와 안전성에 매우 중요하다.

치료 계획은 각 환자에게 맞춤화된다. 약물의 용량과 투여 간격은 체표면적, 신장 기능, 간 기능, 그리고 발생하는 부작용의 정도에 따라 조정될 수 있다. 치료 기간은 암의 종류와 병기, 치료 반응에 따라 결정되며, 수개월에서 수년에 걸쳐 유지 치료로 지속되기도 한다. 치료 중에는 정기적인 혈액 검사와 영상 검사를 통해 약물의 효과와 안전성을 모니터링한다.

전통적인 항암화학요법이 빠르게 분열하는 모든 세포를 무차별적으로 공격하는 반면, 표적항암요법은 암세포의 성장과 생존, 전이에 핵심적인 역할을 하는 특정 분자 표적을 선택적으로 차단하는 방식으로 작동한다. 이는 정상 세포에 대한 영향을 최소화하면서 암세포에 대한 공격 효과를 극대화하려는 원리이다. 따라서 치료의 정밀도가 크게 향상되어, 동일한 조직학적 유형의 암이라도 그 발암 기전에 따라 맞춤형 치료가 가능해졌다.

정밀성의 향상은 필연적으로 전신적 부작용의 감소로 이어진다. 예를 들어, 전통적 항암제에서 흔히 발생하는 골수억제로 인한 심한 빈혈, 호중구감소증, 탈모 등의 빈도와 강도가 일반적으로 낮다. 대신 표적된 분자와 경로가 정상 조직에서도 일부 기능을 하는 경우, 해당 기관에 특이적인 부작용이 나타날 수 있다. 표피성장인자수용체 억제제의 경우 여드름양 발진과 설사가, HER2 표적 치료제의 경우 심장 독성이 대표적이다.

이러한 부작용 프로파일의 변화는 치료 관리 패러다임의 전환을 의미한다. 부작용의 스펙트럼이 예측 가능하고 특정 기관에 국한되는 경우가 많아, 사전 예방적 관리와 조기 중재가 보다 용이해진다. 결과적으로 환자의 삶의 질을 유지하면서 장기간 치료를 지속할 가능성이 높아진다. 그러나 모든 환자에서 부작용이 감소하는 것은 아니며, 약물과 개인에 따라 중등도 이상의 독성이 발생할 수 있음을 유의해야 한다.

표적항암요법의 주요 한계 중 하나는 내성 발생입니다. 암세포는 치료 과정에서 표적 분자의 변이, 대체 신호 경로의 활성화, 약물의 세포 외 유출 증가 등의 기전을 통해 약물에 대한 저항성을 획득할 수 있습니다. 예를 들어, 폐암 치료에 사용되는 EGFR 저분자 억제제에 대해, T790M 돌연변이와 같은 이차 변이가 발생하면 약물이 표적 단백질에 결합하지 못해 치료 효과가 크게 감소합니다. 이러한 내성은 치료 실패의 주요 원인이 되며, 새로운 세대의 약물 개발이나 병용 요법을 필요로 하게 만듭니다.

또 다른 중요한 한계는 높은 치료 비용입니다. 표적항암제는 연구 개발에서부터 생산에 이르기까지 복잡한 공정과 막대한 투자가 필요합니다. 이로 인해 대부분의 약물은 매우 고가입니다. 환자 한 명당 연간 치료비가 수천만 원에서 수억 원에 이르는 경우도 흔합니다[6]. 이는 환자 개인과 보험 재정에 큰 부담을 주며, 치료 접근성의 불평등을 초래할 수 있는 사회적 문제로 이어집니다.

내성과 비용 문제를 해결하기 위한 여러 노력이 진행되고 있습니다. 내성에 대응하기 위해선 기존 약물에 대한 내성 기전을 분석하고, 이를 극복할 수 있는 차세대 억제제를 개발하거나, 서로 다른 경로를 동시에 차단하는 다중 표적 요법을 적용하는 전략이 연구됩니다. 비용 문제에 대해서는 제네릭 약물의 개발, 가격 협상, 보험 급여 기준의 합리화 등을 통해 경제적 부담을 완화하려는 정책적 접근이 이루어지고 있습니다.

표적항암제로 인한 피부 반응은 가장 흔히 보고되는 부작용 중 하나이다. 특히 표피성장인자 수용체 억제제 계열의 약물을 사용할 때 발생 빈도가 높다. 이는 약물이 암세포뿐만 아니라 정상 피부 세포의 EGFR 신호 경로도 차단하기 때문이다[8].

주요 증상으로는 여드름양 발진, 피부 건조증, 가려움증, 손발 피부의 균열 및 손발 피부 반응 등이 있다. 발진은 주로 얼굴, 가슴, 등과 같은 피지 분비가 많은 부위에 집중적으로 나타나는 경향이 있다. 증상의 심각도는 경증의 홍반부터 중증의 농포성 발진까지 다양하게 나타날 수 있다.

치료 과정에서 피부 반응을 사전에 예방하거나 관리하는 것이 매우 중요하다. 일반적인 관리법은 다음과 같다.

이러한 피부 독성은 종종 약물의 치료 효과와 연관성이 있는 것으로 알려져 있다[9]. 따라서 증상을 적극적으로 관리하여 환자가 치료를 지속할 수 있도록 하는 것이 치료 성과에 기여할 수 있다.

일부 표적항암요법 약물, 특히 HER2 단백질을 표적으로 하는 트라스투주맙과 같은 약물은 심장 근육에 독성을 일으킬 수 있다. 이는 약물이 암세포뿐만 아니라 정상 심장 세포에서도 일부 중요한 신호 경로를 차단할 수 있기 때문이다. 심장 독성은 주로 심장의 펌프 기능을 약화시키는 심근병증 형태로 나타나며, 증상은 호흡 곤란, 피로감, 다리 부종 등 심부전 증상을 유사하게 보인다.

심장 독성의 발생 위험은 약물의 종류, 누적 투여 용량, 환자의 기존 심장 질환 유무 등에 따라 달라진다. 일반적으로 항-HER2 치료를 받는 유방암 환자에서 가장 잘 알려져 있다. 치료 전과 치료 중 정기적인 심장 기능 모니터링이 필수적이다. 주로 심초음파를 이용하여 좌심실 박출률을 측정하여 심장 기능의 변화를 평가한다.

심장 독성 관리를 위한 주요 접근법은 다음과 같다.

대부분의 경우, 조기에 발견하여 적절히 관리하면 심장 기능이 회복될 수 있다. 치료 중단 후 심장 기능이 정상화되면, 의사의 판단 하에 치료를 재개할 수도 있다. 따라서 환자는 치료 기간 내내 심장 관련 증상에 대해 주의를 기울이고 정기적인 검진을 소홀히 해서는 안 된다.

일부 표적항암요법 약물은 간에서 대사되거나 배설되기 때문에 간에 독성을 나타낼 수 있다. 이는 약물 자체의 직접적 영향, 또는 약물에 대한 면역반응에 의해 발생한다. 간 기능 이상은 대개 혈액 검사를 통해 간수치 상승으로 확인되며, 증상이 없이 진행되는 경우가 많지만 심한 경우 피로, 식욕부진, 황달, 복부 통증 등을 동반할 수 있다.

주로 간 독성을 유발할 수 있는 약물군은 다음과 같다.

간 독성 관리는 정기적인 혈액 검사를 통한 모니터링이 기본이다. 간수치가 경도로 상승한 경우에는 약물 투여를 중단하지 않고 경과를 관찰할 수 있지만, 중등도 이상의 상승이 지속되거나 증상이 동반되면 약물 용량을 조정하거나 일시 중단해야 한다. 간 기능 회복 후 약물을 재투여할 수 있으나, 경우에 따라 스테로이드와 같은 면역억제제를 투여하여 염증을 조절하기도 한다. 치료 전 기존 간 질환(예: B형 간염, C형 간염) 유무를 확인하고 적절히 관리하는 것도 중요하다.

표적항암요법은 종양의 성장과 생존에 핵심적인 역할을 하는 특정 분자 표적 하나를 차단하는 데 초점을 맞추는 경우가 많다. 그러나 암 세포는 종종 여러 신호 전달 경로를 동시에 사용하거나, 하나의 경로가 차단되면 대체 경로를 활성화하여 약물 내성을 발달시킨다. 이러한 한계를 극복하기 위해, 두 개 이상의 표적을 동시에 공격하는 다중 표적 요법이 활발히 연구되고 개발되고 있다.

다중 표적 접근법은 크게 두 가지 방식으로 나뉜다. 첫째는 하나의 약물 분자가 여러 표적에 동시에 작용하는 다중 표적 저분자 억제제를 사용하는 것이다. 예를 들어, 수니티닙과 소라페닙은 혈관내피성장인자 수용체를 비롯한 여러 티로신 키나제 수용체를 광범위하게 억제한다. 둘째는 서로 다른 표적을 공격하는 두 가지 이상의 단일 표적 약물을 병용하는 전략이다. 유방암 치료에서 HER2 표적제와 mTOR 억제제를 함께 사용하거나, 폐암에서 EGFR 억제제와 MET 억제제를 병용하는 연구가 대표적이다.

이러한 전략은 단일 표적 요법보다 더 효과적으로 암 세포의 성장을 억제하고 내성 발생을 지연시킬 수 있는 잠재력을 가진다. 그러나 동시에 여러 경로를 차단함으로써 정상 세포에도 영향을 미칠 가능성이 커져, 부작용의 위험성과 관리가 중요한 과제로 남아 있다. 최근에는 암 세포의 유전체와 단백체를 종합적으로 분석하여 개별 환자에게 최적의 다중 표적 약물 조합을 찾는 맞춤형 접근법에 대한 연구도 진행 중이다.

표적항암요법과 면역항암제의 병용 치료는 최근 가장 활발히 연구되는 분야 중 하나이다. 두 치료법은 서로 다른 작용 기전을 가지고 있어 상승 효과를 기대할 수 있다. 표적항암제는 암세포의 특정 분자를 공격하여 성장과 분열을 직접 억제하는 반면, 면역항암제는 환자 자신의 면역 체계가 암세포를 인식하고 공격하도록 돕는다. 따라서 표적항암제로 암세포를 약화시키는 동시에 면역 체계의 활동을 촉진하면 보다 강력한 항암 효과를 얻을 수 있다.

병용 치료의 한 예로, 표피성장인자수용체 억제제와 PD-1 또는 PD-L1 억제제를 함께 사용하는 임상 시험이 진행되고 있다. 표적항암제가 암세포를 공격하면 암세포 사멸 과정에서 새로운 항원이 노출되어 면역 체계의 표적이 될 가능성이 높아진다. 이때 면역항암제가 면역 체계의 제동을 풀어주면, 활성화된 면역 세포들이 이러한 암세포를 효과적으로 제거할 수 있다는 이론적 배경이 있다[11].

그러나 병용 치료는 단독 치료보다 더 복잡한 부작용 프로필을 보일 수 있다. 두 약물의 독성이 중첩되거나, 예상치 못한 상호작용으로 인해 새로운 부작용이 발생할 수 있다. 예를 들어, 특정 표적항암제와 면역항암제를 병용했을 때 간염이나 폐렴과 같은 심각한 면역 관련 부작용의 발생률이 높아지는 사례가 보고되었다. 따라서 안전성 프로필을 철저히 평가하고 환자를 신중하게 선정하는 것이 매우 중요하다.

현재 폐암, 신장암, 흑색종 등 다양한 암종에서 표적항암제와 면역항암제의 병용 요법에 대한 3상 임상 시험이 진행 중이며, 일부는 기존 표준 치료보다 향상된 생존율을 보여주어 유망한 결과를 제시하고 있다. 이는 정밀의학의 한계를 넘어서는 차세대 치료 전략으로 주목받고 있다.