선천면역반응

피부는 가장 기본적인 물리적 장벽으로, 각질층이 병원체의 침입을 직접적으로 차단한다. 점막은 호흡기계, 소화기계, 비뇨생식기계 등 외부와 연결된 기관의 내벽을 덮고 있으며, 점액 분비와 섬모 운동을 통해 병원체를 포착하고 제거한다. 이러한 장벽은 단순한 차단 기능을 넘어서, 정상 미생물군집이 서식하여 유해 병원체의 부착과 증식을 경쟁적으로 억제하는 생물학적 방어 역할도 수행한다[1].

화학적 장벽은 이러한 물리적 구조물에서 분비되는 다양한 물질들로 구성된다. 피지선에서 분비되는 지질은 피부 표면을 산성으로 유지하여 세균 증식을 억제한다. 눈물, 타액, 점액에는 라이소자임 같은 효소가 함유되어 있어 세균의 세포벽을 분해한다. 위장에서는 강한 염산이 분비되어 대부분의 병원체를 불활성화시킨다. 또한 점막 상피 세포는 항균 펩타이드를 생산하여 광범위한 미생물에 대해 빠른 방어 작용을 한다.

이러한 물리적·화학적 장벽은 매우 효율적이어서 대부분의 일상적인 병원체 노출을 차단한다. 그러나 장벽이 손상되면, 예를 들어 화상이나 상처가 생기면, 감염에 대한 취약성이 크게 증가한다. 따라서 선천면역의 첫 번째 방어선은 신체의 무결성을 유지하는 데 필수적이다.

선천면역을 담당하는 주요 세포성 구성 요소로는 대식세포, 중성구, 수지상세포, 자연살해세포(NK 세포), 호산구, 호염기구, 비만세포 등이 있다. 이 세포들은 골수에서 생성되어 혈액을 통해 순환하거나 조직에 상주하며, 침입한 병원체를 탐지하고 제거하는 역할을 한다.

각 세포는 고유한 기능을 수행한다. 대식세포는 조직에 상주하는 주요 청소 세포로, 병원체를 탐식하고 소화하며, 항원을 획득면역 세포에 제시한다. 중성구는 가장 풍부한 백혈구로, 감염 부위로 급속히 이동하여 병원체를 탐식하고 항균 물질을 분비한다. 수지상세포는 가장 전문적인 항원제시세포로, 병원체를 포획하여 T 세포를 활성화함으로써 선천면역과 획득면역을 연결하는 교량 역할을 한다. 자연살해세포는 바이러스에 감염된 세포나 암세포를 인식하여 직접 사멸시키는 세포독성 작용을 한다.

다른 세포들도 특화된 방어 기능을 가진다. 호산구와 호염기구는 기생충 감염과 알레르기 반응에 관여한다. 비만세포는 주로 점막과 피부 조직에 위치하며, 히스타민 등을 방출하여 혈관 투과성을 증가시키고 염증 반응을 시작한다. 주요 세포성 구성 요소의 역할을 요약하면 다음과 같다.

체액성 면역 요소는 체액(혈액, 림프, 조직액 등) 속에 존재하며 용해된 형태로 작용하는 방어 물질을 가리킨다. 이 요소들은 병원체를 직접 공격하거나 다른 면역 반응을 촉진하는 역할을 한다. 주요 구성 요소로는 보체 시스템, 항균 펩타이드, 급성기 단백질 등이 있다.

보체 시스템은 혈청 내에 존재하는 30종 이상의 단백질 복합체이다. 이들은 연쇄적으로 활성화되며, 주요 기능은 다음과 같다.

항균 펩타이드는 주로 표피, 점막, 호중구 등에서 생성되는 작은 분자량의 펩타이드이다. 데펜신과 카텔리시딘이 대표적이다. 이들은 주로 양이온성을 띠어 음전하를 띤 세균의 세포막에 결합하여 파괴하는 방식으로 광범위한 항균 활성을 보인다. 급성기 단백질은 간에서 합성되어 감염이나 염증 시 혈중 농도가 급격히 상승하는 단백질들이다. 대표적인 C-반응성 단백질(CRP)은 폐렴구균의 세포벽 구성 성분에 결합하여 보체 시스템의 고전 경로를 활성화시키고 옵소닌화를 촉진한다.

이러한 체액성 요소들은 상호 보완적으로 작동한다. 예를 들어, 보체 시스템이 활성화되면 염증 반응이 유발되고, 이는 항균 펩타이드를 분비하는 세포를 감염 부위로 모으는 결과를 낳는다. 이들은 세포성 면역 요소와 긴밀히 협력하여 신체의 1차 방어선을 구성한다.

병원체 인식은 선천면역반응의 첫 번째이자 핵심적인 단계이다. 이 과정은 숙주 세포의 표면이나 세포 내에 존재하는 패턴 인식 수용체가 병원체의 병원체 연관 분자 패턴을 특이적으로 결합함으로써 시작된다. PRR은 톨 유사 수용체, NOD 유사 수용체, RIG-I 유사 수용체, C형 렉틴 수용체 등 여러 종류가 있으며, 각각 세균의 지질다당류, 펩티도글리칸, 바이러스의 이중가닥 RNA, 진균의 베타글루칸 등 특정한 PAMP를 인식한다[2].

이러한 인식은 신호 전달 경로를 활성화시켜 전사 인자의 활성화와 이동을 유도한다. 주요 전사 인자로는 NF-κB와 인터페론 조절 인자가 있다. 이들의 활성화는 염증성 사이토카인, 제1형 인터페론, 케모카인 등 다양한 효과 분자의 생산과 분비로 이어진다. 결과적으로 이 신호들은 주변 세포들에게 경보를 전달하고, 면역 세포들을 감염 부위로 모으며, 직접적인 항균 상태를 유도한다.

이러한 패턴 기반 인식 시스템은 선천면역이 다양한 병원체에 대해 신속하고 광범위하게 반응할 수 있는 기초를 제공한다. 특정 병원체 종을 정밀하게 구분하지는 않지만, 미생물이 공통적으로 지니는 분자 서명을 탐지함으로써 효율적인 초기 방어를 가능하게 한다. 이 과정은 이후에 발생하는 정교한 획득면역 반응을 위한 필수적인 환경을 조성한다.

염증 반응은 병원체의 침입이나 조직 손상에 대한 선천면역계의 초기 방어 반응이다. 이 과정은 감염 부위로 면역 세포와 혈장 성분을 신속하게 집중시키고, 병원체의 확산을 억제하며, 손상된 조직의 복구를 위한 환경을 조성하는 것을 목표로 한다.

염증의 주요 징후는 발적, 열감, 부종, 통증, 기능 장애이다. 이러한 현상은 혈관 반응과 세포 이동에 기인한다. 손상된 조직의 비만 세포나 대식세포가 방출하는 히스타민과 같은 매개체는 혈관을 확장시키고 혈관 투과성을 증가시킨다. 이로 인해 혈액의 혈장 성분과 단백질이 조직으로 스며들어 부종을 일으키고, 혈류량 증가로 발적과 열감이 나타난다. 통증은 신경 말단에 작용하는 브라디키닌 같은 물질에 의해 유발된다.

염증 부위에는 혈관에서 빠져나온 호중구와 단핵구(조직 내에서 대식세포로 분화) 같은 식세포들이 집결한다. 이들은 화학주성을 따라 이동하여 병원체를 탐식하고 제거한다. 또한, 활성화된 면역 세포들은 TNF-α, IL-1, IL-6 등의 사이토카인을 분비하여 국소적 및 전신적 염증 반응을 조절한다. 전신 반응으로는 발열과 급성기 단백질의 생성 증가가 포함된다.

염증 반응은 일반적으로 급성으로 일어나며, 병원체 제거와 조직 복구 후 해소된다. 그러나 반응이 조절되지 않고 지속되면 만성 염증으로 이어질 수 있으며, 이는 다양한 자가면역 질환 및 퇴행성 질환과 연관된다[3].

항균 펩타이드는 짧은 아미노산 사슬로 구성된 선천면역의 중요한 효과 분자이다. 이들은 주로 호중구나 상피 세포 등에 의해 생성되어 세포 외 공간이나 세포 내 소포에 저장되었다가 분비된다. 항균 펩타이드는 병원체의 세포막에 구멍을 내거나 대사 과정을 방해하여 직접적인 살균 작용을 한다. 대표적인 예로는 데펜신과 카텔리시딘이 있으며, 이들은 세균, 진균, 바이러스의 외막을 표적한다. 이들의 작용은 매우 빠르고 광범위한 병원체에 대해 효과적이다.

보체 시스템은 혈청 내에 존재하는 30여 종 이상의 단백질이 연쇄적으로 활성화되는 효소 반응 체계이다. 이 시스템은 고전 경로, 대체 경로, 렉틴 경로라는 세 가지 주요 경로를 통해 활성화된다. 각 경로는 서로 다른 신호(예: 항체-항원 복합체, 병원체 표면 분자, 당 단백질)에 반응하여 시작되지만, 최종적으로는 공통의 변환효소를 형성한다.

활성화된 보체 시스템은 다음과 같은 여러 가지 생물학적 기능을 수행한다.

* 병원체에 대한 옵소닌화: C3b 등의 분자가 병원체 표면에 붙어 대식세포나 호중구가 쉽게 인식하고 포식할 수 있도록 돕는다.

* 화학주성 유도: C5a 등의 분자는 염증 부위로 면역 세포를 끌어들이는 화학 주성 물질로 작용한다.

* 막공격복합체(MAC) 형성: 최종적으로 C5b, C6, C7, C8, C9 분자들이 조립되어 병원체 세포막에 구멍을 뚫어 용해시킨다.

항균 펩타이드와 보체 시스템은 상호 보완적으로 작동한다. 일부 항균 펩타이드는 보체 활성화를 촉진할 수 있으며, 보체에 의해 유도된 염증 반응은 항균 펩타이드의 생산과 분비를 증가시킨다. 이들은 함께 선천면역의 초기 방어선에서 병원체를 제거하는 핵심적인 역할을 담당한다.

항원 제시는 선천면역 세포가 병원체를 포식하고 처리한 후, 그 조각을 획득면역 세포에게 전달하는 과정이다. 이 과정은 두 면역 체계를 연결하는 핵심적인 다리 역할을 한다. 주요한 항원 제시 세포로는 대식세포, 수지상세포, B 세포 등이 있다. 이들 세포는 표면에 MHC 분자를 발현하여 처리된 항원 펩타이드를 외부로 제시한다.

항원 제시는 주로 MHC 분자를 통해 이루어진다. MHC 분자는 크게 MHC class I과 MHC class II로 구분된다. MHC class I 분자는 세포 내부에서 생성된 항원(예: 바이러스에 감염된 세포)을 CD8+ T 세포(세포독성 T 세포)에게 제시한다. 반면, MHC class II 분자는 세포 외부에서 포식하여 처리한 항원(예: 세균)을 CD4+ T 세포(보조 T 세포)에게 제시한다.

특히 수지상세포는 가장 효율적인 항원 제시 세포로, 말초 조직에서 항원을 포집한 후 림프절로 이동하여 미성숙 T 세포를 활성화시킨다. 이 활성화는 T 세포 수용체가 MHC-항원 복합체를 인식하고, 동시에 공자극 분자 신호를 받을 때 일어난다. 이 과정을 통해 특이적이고 강력한 획득면역 반응이 시작된다.

선천면역 세포가 활성화되면, 염증 반응을 조절하고 획득면역을 유도하기 위해 다양한 사이토카인과 케모카인을 분비한다. 이들은 세포 간 신호 전달 물질로 작용하여 주변 및 원격의 면역 세포들을 모으고 활성화시킨다. 주요 사이토카인으로는 종양괴사인자(TNF), 인터루킨-1(IL-1), 인터루킨-6(IL-6), 인터페론 등이 있다.

이러한 신호 전달은 체계적이고 계층적으로 이루어진다. 예를 들어, 대식세포가 병원체를 탐지하면 초기에 TNF와 IL-1을 분비하여 국소 혈관을 확장시키고 혈관 투과성을 증가시킨다. 이는 다른 면역 세포들이 감염 부위로 쉽게 이동할 수 있도록 돕는다. 이후 분비되는 IL-6는 간에서 급성기 단백질의 생성을 촉진하여 전신적 방어 반응을 일으킨다.

특히, 수지상세포가 분비하는 특정 사이토카인은 획득면역의 방향성을 결정하는 데 중요한 역할을 한다. 예를 들어, 인터루킨-12(IL-12)는 보조 T 세포가 Th1 세포로 분화하도록 유도하여 세포성 면역 반응을 강화한다. 반면, 인터루킨-4(IL-4)나 인터루킨-10(IL-10)과 같은 사이토카인은 체액성 면역이나 항염증 반응을 촉진한다.

사이토카인 신호 전달 네트워크는 정교한 균형 위에서 작동한다. 과도한 사이토카인 분비는 사이토카인 폭풍과 같은 치명적인 전신적 염증 반응을 초래할 수 있다. 반면, 신호 전달이 충분하지 않으면 병원체 제거에 실패하거나 획득면역 반응이 적절하게 시작되지 않을 수 있다.

선천면역 결핍증은 선천면역반응을 담당하는 요소 중 하나 이상에 선천적 결함이 존재하여 발생하는 질환군이다. 이는 획득면역의 결함보다 드물게 보고되지만, 감염에 대한 취약성이 극도로 높아 생후 초기부터 심각한 감염이 반복되는 특징을 보인다. 주요 결함 부위에 따라 호중구 기능 이상, 보체 결핍증, 톨-유사 수용체 신호 전달 경로의 결손 등으로 분류된다.

대표적인 질환으로는 호중구의 이동 및 살균 능력에 장애를 일으키는 만성 육아종증이 있다. 이 질환에서는 호중구가 세포내 병원체를 포식한 후 이를 효과적으로 제거하지 못하여 지속적인 염증 반응과 육아종 형성을 초래한다. 또한, 보체 시스템의 구성 요소인 C3나 말단 경로 구성 요소가 결핍된 경우, 막공격복합체 형성이 저하되어 유산균 등에 대한 감염이 빈번하게 발생한다.

진단은 반복되는 심각한 감염의 병력, 특히 일반적으로 병원성이 낮은 기회감염 병원체에 대한 감염을 근거로 의심한다. 특이적인 검사로는 호중구 기능 검사, 보체 활성도 측정(CH50, AP50), 그리고 유전자 분석 등을 통해 이루어진다. 치료의 중심은 감염의 예방과 조기 치료이며, 경우에 따라 조혈모세포 이식이 근본적인 치료법으로 고려된다.

이러한 결핍증은 선천면역 시스템의 각 구성 요소가 감염 방어에 있어서 어떻게 고유하고 중복되지 않는 역할을 수행하는지를 보여주는 자연 실험과 같다. 예를 들어, 톨-유사 수용체 3 신호 경로의 결함은 단순 헤르페스 바이러스 뇌염에 대한 특이적인 취약성을 초래하는 것으로 알려져 있다[6].

선천면역반응은 감염 초기에 신속하게 작동하는 방어 체계이지만, 그 반응이 조절되지 않고 과도해지거나 부적절하게 활성화되면 다양한 질환의 원인이 된다. 이러한 과잉 반응은 염증을 통한 조직 손상을 유발하며, 경우에 따라서는 자가면역 질환의 발병에 기여하기도 한다.

과도한 염증은 패혈증, 급성 호흡곤란증후군(ARDS), 통풍과 같은 질환에서 주요 병리 기전으로 작용한다. 예를 들어, 패혈증에서는 세균의 구성 성분인 지질다당체(LPS)가 대량으로 혈류에 유입되어 단핵구와 대식세포의 톨-유사 수용체(TLR)를 과도하게 자극한다. 이로 인해 종양괴사인자 알파(TNF-α), 인터루킨-1(IL-1), 인터루킨-6(IL-6) 같은 염증성 사이토카인이 폭발적으로 분비되어 '사이토카인 폭풍'[7]을 일으킨다. 이는 전신적인 혈관 확장, 혈압 강하, 다발성 장기 부전으로 이어져 생명을 위협할 수 있다. 또한, 통풍은 요산 결정이 염증체(inflammasome)를 활성화시켜 IL-1β의 과다 분비를 유발하는 대표적인 염증성 질환이다.

선천면역 시스템의 오작동은 또한 자가면역 질환의 발병과 깊은 연관이 있다. 선천면역 세포의 패턴 인식 수용체(PRR)가 자가 항원이나 죽은 세포의 구성 성분을 잘못 인식하면, 만성적인 염증 상태가 유지될 수 있다. 이는 관절염, 루푸스(전신성 홍반성 루푸스), 염증성 장질환과 같은 질환의 발병 위험을 높인다. 특히, 유전적으로 염증체나 사이토카인 신호 전달 경로에 이상이 있는 개인에서는 이러한 자가면역 반응이 쉽게 촉발될 수 있다[8]. 따라서, 선천면역의 과도한 활성화를 억제하는 것은 많은 염증성 및 자가면역성 질환의 치료 전략에서 중요한 목표가 된다.

선천면역반응의 원리를 활용한 감염병 치료 전략은 주로 염증 반응을 조절하거나 선천면역 세포의 기능을 강화하는 데 초점을 맞춘다. 예를 들어, 과도한 염증으로 인한 패혈증 같은 중증 감염에서는 사이토카인 폭풍을 억제하는 항염증 치료제가 사용된다. 또한, 항균 펩타이드를 모방한 합성 물질이나 보체 시스템을 표적으로 하는 약물이 새로운 항생제 내성 극복 방안으로 연구되고 있다. 일부 치료법은 대식세포나 자연살해세포와 같은 선천면역 세포의 활성을 직접 증강시켜 병원체를 제거하는 방식을 취하기도 한다.

백신 개발에서 선천면역은 획득면역이 효과적으로 활성화되도록 유도하는 데 결정적인 역할을 한다. 대부분의 현대 백신에는 보조제가 포함되어 있는데, 이 물질들은 본질적으로 선천면역계를 자극하는 위험 신호이다. 보조제는 항원제시세포를 활성화하고 적절한 사이토카인 환경을 조성하여 강력하고 오래가는 항체 반응과 세포성 면역 반응을 이끌어낸다. mRNA 백신의 경우, 그 자체가 세포 내에서 인식되어 인터페론 반응을 유발함으로써 강력한 면역 반응을 형성하는 데 기여한다[9].

선천면역의 특정 수용체를 표적으로 하는 연구는 보다 정밀한 백신 설계를 가능하게 한다. 예를 들어, 톨유사수용체의 특정 리간드를 백신에 첨가하면 원하는 유형의 면역 반응을 선택적으로 유도할 수 있다. 이는 결핵이나 말라리아와 같이 기존 백신 개발이 어려웠던 질병에 대한 새로운 접근법을 제공한다. 또한, 선천면역 기억 현상에 대한 이해가 깊어지면서, 비특이적 면역 반응을 장기간 강화할 수 있는 '면역 조절제'형 백신의 가능성도 탐구되고 있다.

전통적으로 선천면역은 특이성이 없고 기억 능력이 없는 것으로 여겨졌으나, 최근 연구를 통해 일부 선천면역 세포가 과거 노출에 기반한 기능적 변화를 보이는 현상이 확인되었다. 이를 '선천면역 기억' 또는 '훈련 면역'이라고 부른다. 이 현상은 획득면역의 기억과는 달리 항원 특이적이지 않으며, 주로 대식세포와 자연살해세포 같은 미엘로이드 세포 계열에서 관찰된다.

선천면역 기억은 대식세포가 베타-글루칸이나 BCG 백신 같은 미생물 성분에 노출된 후, 휴면 상태로 돌아갔다가 이후 다른 병원체에 대한 2차 감염 시 더 강력한 염증 반응을 보이는 것으로 설명된다. 이는 후성유전학적 재프로그래밍에 의해 매개된다. 주요 기전은 다음과 같다.

이러한 기억 현상은 BCG 백신이 결핵 예방 외에도 다른 감염에 대해 비특이적 보호 효과를 보이는 현상[11]의 근거로 여겨진다. 또한, 과도한 선천면역 기억은 동맥경화증이나 자가면역 질환과 같은 만성 염증성 질환의 발병과 연관될 수 있다는 연구 결과도 제시되고 있다.

장내 미생물군집은 숙주의 선천면역 체계와 지속적으로 상호작용하며, 면역 체계의 발달과 항상성 유지에 핵심적인 역할을 한다. 장 상피 세포와 면역 세포는 프로바이오틱스로 알려진 유익균을 포함한 다양한 공생 세균으로부터 지속적인 신호를 받는다. 이 신호들은 톨-유사 수용체와 같은 패턴 인식 수용체를 통해 인식되어, 면역 세포의 성숙과 적절한 면역 반응의 균형을 조절한다. 특히, 공생 세균은 장관 관련 림프 조직의 발달을 촉진하고, 조절 T 세포의 분화를 유도하여 과도한 염증 반응을 억제한다[12].

이 상호작용의 균형이 깨지면, 즉 미생물총의 구성이 변화하는 미생물총 이상 상태가 되면 면역 조절에 장애가 발생할 수 있다. 이는 국소적인 장염에서부터 전신적인 자가면역 질환, 알레르기, 대사 질환에 이르기까지 다양한 질환의 발병 위험을 높이는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 특정 공생 세균의 감소는 장벽 기능을 약화시키고, 병원체에 대한 방어력을 떨어뜨리며, 만성 염증을 유발할 수 있다.

현대의 연구는 장내 미생물군집을 표적으로 한 치료법, 즉 프리바이오틱스, 프로바이오틱스, 대변 미생물총 이식 등을 통해 선천면역 반응을 조절하고 질병을 치료하려는 접근을 활발히 탐구하고 있다. 이는 감염병, 염증성 장질환, 비만 등 다양한 건강 문제에 대한 새로운 치료 전략을 제시한다.