포도당 대사(해당과정 및 포도당 신생합성)

해당과정(Glycolysis)은 포도당 1분자가 분해되어 피루브산 2분자로 전환되는 일련의 효소적 반응 과정이다. 이 과정은 세포질에서 일어나며, 산소의 유무와 관계없이 진행된다는 점이 특징이다. 따라서 해당과정은 호기성 호흡과 혐기성 호흡 모두에서 포도당 분해의 첫 번째 단계 역할을 한다.

해당과정의 위치는 진핵세포와 원핵세포 모두에서 세포질이다. 이는 미토콘드리아와 같은 세포 소기관에 의존하지 않고도 에너지를 빠르게 생산할 수 있게 한다. 해당과정의 최종 산물인 피루브산은 이후 조건에 따라 다양한 경로로 대사된다. 산소가 충분하면 피루브산은 미토콘드리아로 이동하여 시트르산 회로와 산화적 인산화를 거쳐 더 많은 에너지를 생산한다. 산소가 부족한 경우, 피루브산은 젖산이나 에탄올 등으로 전환되어 해당과정에 필요한 NAD+를 재생성한다.

해당과정은 10단계의 효소 반응으로 구성되며, 세포질에서 일어난다. 전체 과정은 크게 에너지 투자 단계와 에너지 회수 단계로 나눌 수 있다. 전반적인 반응식은 C~6~H~12~O~6~ + 2 NAD^+^ + 2 ADP + 2 P~i~ → 2 C~3~H~4~O~3~ + 2 NADH + 2 H^+^ + 2 ATP + 2 H~2~O로 요약된다[1].

첫 번째 단계는 에너지 투자 단계로, 1분자의 포도당이 2분자의 3탄당으로 분해되기 위해 2분자의 ATP를 소모한다. 이 단계는 포도당의 인산화와 프럭토스 1,6-이중인산의 분해를 포함한다. 이후 에너지 회수 단계에서는 생성된 2분자의 3탄당이 각각 피루브산으로 전환되며, 이 과정에서 4분자의 ATP가 생성되고 2분자의 NADH가 환원된다.

따라서 순산물은 2분자의 피루브산, 2분자의 ATP(총 4 ATP 생성 - 2 ATP 소모), 그리고 2분자의 NADH이다. 해당과정은 산소 유무와 관계없이 진행될 수 있으며, 피루브산의 운명은 세포의 산소 공급 상태에 따라 달라진다.

해당과정의 에너지 투자 단계는 포도당 1분자가 글루코스-6-인산으로 전환되는 것부터 시작하여, 두 개의 3탄당 인산염으로 분리되기 직전까지의 과정을 포함한다. 이 단계에서는 ATP 2분자가 소모되어 포도당 분자를 활성화하고 불안정하게 만들어, 이후의 분해 반응이 쉽게 일어나도록 준비한다.

구체적인 반응은 다음과 같은 순서로 진행된다. 먼저, 헥소키네이스 또는 글루코키네이스 효소의 촉매 하에 포도당이 ATP로부터 인산기를 받아 글루코스-6-인산이 된다. 이어서 포스포글루코스 이성질화효소에 의해 글루코스-6-인산이 프럭토스-6-인산으로 이성질화된다. 이후 포스포프럭토키네이스-1에 의해 프럭토스-6-인산에 두 번째 인산기가 첨가되어 프럭토스-1,6-이중인산이 생성되며, 이 반응에서 또 하나의 ATP가 소모된다. 이 단계는 해당과정의 주요 속도 결정 단계 중 하나로 간주된다.

마지막으로, 알돌레이스 효소가 프럭토스-1,6-이중인산을 두 개의 3탄당 인산염, 즉 다이하이드록시아세톤 인산(DHAP)과 글리세르알데하이드 3-인산(G3P)으로 분해한다. DHAP는 트라이오스 인산 이성질화효소에 의해 G3P로 빠르게 전환되므로, 에너지 투자 단계의 최종 산물은 G3P 2분자로 볼 수 있다. 이 시점까지 순수하게 에너지(ATP)만 소비되었으며, 실제 에너지 획득은 다음 단계인 에너지 회수 단계에서 이루어진다.

에너지 회수 단계는 해당과정의 두 번째 단계로, 글리세르알데하이드 3-인산이 피루브산으로 전환되면서 순 에너지 이득이 발생하는 과정이다. 이 단계는 총 5단계의 효소 반응으로 구성되며, ATP와 NADH가 생성된다.

첫 번째 반응은 글리세르알데하이드 3-인산이 글리세르알데하이드 3-인산 탈수소효소에 의해 1,3-비스포스포글리세르산으로 산화되는 과정이다. 이 반응에서 무기 인산(Pi)이 첨가되고, NAD+가 NADH로 환원된다. 생성된 1,3-비스포스포글리세르산은 고에너지 인산 결합을 가진다. 다음으로 포스포글리세르산 키네이스가 이 고에너지 인산기를 ADP에 전달하여 ATP와 3-포스포글리세르산을 생성한다. 이는 해당과정에서 최초로 ATP가 생성되는 기질수준 인산화 반응이다.

이후 3-포스포글리세르산은 포스포글리세르산 뮤테이스에 의해 2-포스포글리세르산으로 이성질화된다. 그 다음, 에놀라아제가 2-포스포글리세르산에서 물 분자를 제거하여 고에너지 화합물인 포스포엔올피루브산(PEP)을 생성한다. 마지막으로 피루브산 키네이스가 PEP의 고에너지 인산기를 ADP에 전달하여 두 번째의 기질수준 인산화를 통해 ATP와 피루브산을 생성하며 해당과정을 완결한다.

에너지 회수 단계의 순산물을 정리하면 다음과 같다.

에너지 투자 단계에서 2 ATP가 소모되었으므로, 해당과정 전체의 순수익은 2 ATP와 2 NADH이다. 생성된 피루브산은 산소 존재 시 시트르산 회로로 진입하거나, 산소가 부족할 경우 젖산 발효나 알코올 발효 등의 과정을 거친다.

포도당 신생합성은 간과 신장에서 해당과정의 비가역적 반응을 우회하여 포도당이 아닌 다른 물질로부터 포도당을 새롭게 합성하는 대사 경로이다. 이 과정은 해당과정과는 반대 방향으로 진행되지만, 단순한 역반응이 아니라 몇 가지 중요한 우회 반응을 포함하는 별개의 경로이다.

포도당 신생합성의 주요 생리적 중요성은 혈당 수준을 유지하는 데 있다. 특히 금식 상태나 장기간의 운동 시, 간과 신장은 이 경로를 통해 포도당을 생산하여 뇌와 적혈구 등 포도당을 필수 에너지원으로 사용하는 조직에 공급한다. 또한, 젖산이나 글리세롤과 같은 대사 부산물을 재활용하여 포도당으로 전환하는 중요한 재활용 경로 역할을 한다.

이 과정은 포도당-알라닌 회로와 코리 회로와 같은 대사 순환의 핵심 구성 요소로 작동한다. 예를 들어, 근육에서 생성된 젖산은 간으로 운반되어 포도당 신생합성을 통해 다시 포도당으로 합성된 후, 혈류를 통해 근육으로 되돌아갈 수 있다[5]. 이는 에너지와 탄소 골격의 효율적인 재활용을 가능하게 한다.

포도당 신생합성의 주요 기질은 포도당이 아닌 물질들로, 크게 세 가지 범주로 나눌 수 있다. 첫째는 젖산이다. 젖산은 해당과정이 활발한 조직, 예를 들어 격렬한 운동 중인 골격근이나 적혈구에서 생성되어 간으로 이동한다. 간에서는 코리 회로를 통해 젖산이 다시 피루브산으로 전환되어 포도당 신생합성의 출발물질이 된다[6].

둘째는 글리세롤이다. 글리세롤은 지방 조직에서 지방 분해가 일어날 때 트라이글리세라이드가 분해되면서 방출된다. 글리세롤은 간으로 운반되어 글리세롤 키네이스에 의해 글리세롤 3-인산으로, 이후 다이하이드록시아세톤 인산으로 전환되어 해당과정의 중간체로 들어간다. 셋째는 글루코젠성 아미노산이다. 단백질이 분해될 때 방출되는 특정 아미노산들, 예를 들어 알라닌과 글루타민 등은 간에서 탄소 골격이 탈아미노화된 후 포도당 신생합성의 중간체(예: 옥살아세트산, 피루브산)로 전환될 수 있다.

이러한 기질들은 공복 상태나 장기간의 금식 시에 혈당을 유지하는 데 결정적인 역할을 한다. 특히, 글루코젠성 아미노산은 장기간의 금식이 지속될 때 포도당 공급원으로서의 중요성이 점차 증가한다.

포도당 신생합성은 해당과정의 대부분의 단계를 역으로 진행하지만, 세 가지 비가역적 반응은 우회 경로를 통해 극복해야 한다. 이 우회 경로는 효소와 반응물이 다른 별도의 반응을 통해 해당과정의 열역학적 장벽을 돌파한다.

첫 번째 우회 경로는 해당과정의 마지막 단계인 피루브산 키네이스에 의한 반응을 역전시킨다. 이 과정은 두 단계로 이루어진다. 먼저 피루브산이 미토콘드리아 내에서 피루브산 카르복실화효소(PC)에 의해 ATP를 소모하며 옥살아세트산(OAA)으로 전환된다. 이후 옥살아세트산은 포스포엔올피루브산 카르복시키네이스(PEPCK)에 의해 GTP를 소모하며 포스포엔올피루브산(PEP)으로 변환된다. 이 두 반응은 해당과정의 비가역적 단계를 우회하는 핵심 경로이다.

두 번째 우회 경로는 해당과정의 포스포프럭토키네이스-1(PFK-1) 반응을 돌파한다. 해당과정에서 프럭토스 6-인산이 ATP를 사용해 프럭토스 1,6-이중인산으로 전환되는 반응은 비가역적이다. 포도당 신생합성에서는 프럭토스 1,6-이중인산포스파타아제(FBPase-1)가 이 이중인산화된 당을 가수분해하여 프럭토스 6-인산과 무기 인산을 생성한다. 이 반응은 해당과정의 PFK-1 반응을 효과적으로 역전시킨다.

세 번째이자 마지막 우회 경로는 해당과정의 첫 번째 비가역적 단계인 헥소키네이스(또는 글루코키네이스) 반응을 처리한다. 글루코스 6-인산이 글루코스로 전환되는 반응은 글루코스 6-인산포스파타아제(G6Pase)에 의해 촉매된다. 이 효소는 주로 간과 신장의 소포체 막에 위치하며, 최종적으로 자유 글루코스를 혈류로 방출하는 역할을 담당한다[7].

포도당 신생합성은 에너지를 소비하는 동화작용 과정이다. 해당과정이 순수하게 2분자의 ATP와 2분자의 NADH를 생성하는 것과 달리, 포도당 신생합성은 하나의 포도당 분자를 합성하는 데 상당량의 에너지를 필요로 한다.

주요 에너지 소모는 해당과정의 비가역적 반응을 우회하는 세 단계에서 발생한다. 첫째, 피루브산이 옥살아세트산을 거쳐 포스포엔올피루브산으로 전환되는 데는 2분자의 ATP가 해당된다. 이 과정에서 피루브산은 먼저 ATP를 소비하여 피루브산 카르복실화효소에 의해 카르복실화되어 옥살아세트산이 되고, 이후 포스포엔올피루브산 카르복시키네이스에 의해 GTP 1분자를 소비하여 포스포엔올피루브산으로 전환된다[8]. 둘째, 프럭토스 1,6-이중인산이 프럭토스 6-인산으로 가수분해될 때는 ATP 소비가 직접 발생하지 않지만, 셋째이자 마지막 단계인 글루코스 6-인산이 글루코스로 전환되는 반응 역시 ATP를 소비하지 않는다.

그러나 전체적인 에너지 수지를 고려하면, 2분자의 피루브산으로부터 1분자의 포도당을 합성하는 순반응에는 상당한 에너지가 필요하다. 총 에너지 소모는 다음과 같다.

이처럼 포도당 신생합성은 6개의 고에너지 인산 결합(4 ATP + 2 GTP)과 2분자의 NADH를 소비한다. 이는 해당과정을 통해 얻을 수 있는 에너지보다 훨씬 많아, 포도당 합성이 에너지적으로 불리한 과정임을 보여준다. 따라서 이 경로는 간과 신장에서 혈당 유지를 위한 절대적으로 필요한 상황에서만 활성화된다.

당뇨병은 포도당 대사 이상을 대표하는 질환이다. 특히 제2형 당뇨병에서는 인슐린 저항성으로 인해 근육과 지방 세포의 해당과정을 통한 포도당 이용이 감소하고, 간에서의 포도당 신생합성은 과도하게 활성화되어 고혈당을 유발한다[13].

유전성 대사 질환 중에는 해당과정의 특정 효소 결핍으로 인한 질환이 존재한다. 대표적인 예는 해당과정의 초기 단계를 촉매하는 헥소키네아제 또는 포스포프럭토키네이스 결핍으로 발생하는 유전성 비구형적혈구용혈성빈혈이다. 이는 적혈구가 ATP 생산을 주로 해당과정에 의존하기 때문에 발생한다.

해당과정의 최종 산물인 피루브산의 대사 장애 또한 중요하다. 피루브산이 젖산으로 전환되는 과정에 관여하는 효소의 결핍은 젖산중독증을 일으킬 수 있다. 한편, 포도당 신생합성의 결함은 심각한 저혈당을 유발할 수 있으며, 특히 간 기능이 손상된 경우나 선천적 효소 결핍에서 나타난다.

포도당 대사 경로는 여러 약물의 주요 표적이 된다. 특히 해당과정과 포도당 신생합성의 효소를 표적으로 하는 약물들은 당뇨병 치료나 항암 치료 등에 활용된다.

당뇨병 치료제 중 메트포르민은 간에서의 포도당 신생합성을 억제하는 주요 기전을 가진다. 이 약물은 AMP 활성화 단백질 키나제를 활성화시켜 관련 전사 인자의 발현을 감소시키고, 포도당신생합성의 핵심 효소인 포도당-6-인산가수분해효소의 발현을 억제한다[14]. 또한, 일부 실험적 약물은 포도당 신생합성의 비가역적 단계를 촉매하는 효소인 포스포엔올피루브이트 카르복시키나제나 과당-1,6-이중인산가수분해효소를 표적으로 연구되고 있다.

암 세포는 에너지 대사를 변화시켜 빠른 증식에 필요한 물질을 공급하는데, 이를 바르부르크 효과라 한다. 이 현상은 암 세포가 산소가 충분함에도 불구하고 해당과정을 통한 젖산 생성을 선호하는 특징을 말한다. 따라서 암세포의 과도한 해당과정을 표적으로 하는 약물 개발이 진행 중이다. 예를 들어, 해당과정의 핵심 효소인 헥소키나제, 특히 암 세포에 많이 발현되는 헥소키나제 2를 억제하거나, 피루브산 키나제 M2 동질효소의 활성을 조절하는 물질들이 연구 대상이다. 이러한 약물들은 암 세포의 에너지 공급과 생합성 전구체 생성을 차단하여 항암 효과를 기대할 수 있다.