콘포메이션 분석(뉴먼 투영도)

뉴먼 투영도는 탄소-탄소 단일 결합을 따라 바라보는 시점에서 분자의 3차원적 배열을 2차원 평면에 나타내는 방법이다. 이 투영법의 핵심은 결합을 축으로 하는 원통형 분자를 정면에서 관찰하는 것이다. 관찰자의 시선은 두 개의 탄소 원자를 연결하는 결합축과 일치하며, 가까이 있는 탄소 원자는 원의 중심으로, 멀리 있는 탄소 원자는 원의 가장자리 너머에 위치한 것으로 가정한다.

투영도를 그릴 때, 가까운 탄소(전면 탄소)에 연결된 세 개의 치환기는 원의 중심에서 120도 간격으로 뻗어 나가는 선으로 표시한다. 반면, 뒤에 있는 탄소(후면 탄소)에 연결된 치환기는 원주 위에 표시하여, 전면 탄소의 치환기와 겹쳐 보이지 않도록 한다. 각 치환기는 해당 원소 기호(예: H, Cl, CH3)나 줄여서 Me(메틸), Et(에틸) 등으로 명확하게 표기한다. 중요한 것은 전면과 후면 탄소에 연결된 동일한 치환기라도, 그 공간적 위치가 다르기 때문에 투영도 상에서 구별되어 나타난다는 점이다.

표기 시 주의할 점은 투영도가 특정한 회전 이성질체(conformer)를 나타낸다는 것이다. 따라서 두 탄소 원자 사이의 결합을 회전시켜 얻은 다른 형태는 별도의 뉴먼 투영도로 그려야 한다. 예를 들어, 에탄의 경우 완전히 겹친 형태(eclipsed)와 완전히 엇갈린 형태(staggered)는 서로 다른 투영도를 가지며, 이는 분자의 상대적 에너지와 안정성을 논의하는 기초가 된다.

뉴먼 투영도에서 시차각은 두 개의 리간드 또는 작용기가 회전축을 중심으로 이루는 각도를 의미한다. 이 각도는 분자의 입체적 배열을 정량적으로 설명하는 데 핵심적인 역할을 한다. 시차각은 0°에서 180° 사이의 값을 가지며, 0°에 가까울수록 두 작용기가 서로 겹쳐진 상태에 가깝고, 180°에 가까울수록 서로 반대쪽으로 최대한 벌어진 상태에 가깝다.

시차각은 분자의 입체 장애와 직접적인 연관이 있다. 두 개의 큰 부피를 가진 작용기(예: tert-부틸기 또는 아이오딘 원자)가 작은 시차각을 이루면, 그들은 공간적으로 서로 가까워져 반발력을 일으킨다. 이 반발력을 반 데르 발스 반발력 또는 입체적 긴장이라고 한다. 입체 장애가 클수록 분자의 퍼텐셜 에너지는 높아지고, 그 형태는 덜 안정해진다.

다음 표는 일반적인 알케인에서 발견되는 세 가지 주요 시차각과 그에 따른 입체적 관계를 보여준다.

이클립스드 형태에서는 인접한 탄소-수소 결합끼리도 전자구름의 반발(비결합 상호작용)이 발생하여 에너지가 상승한다. 반면, 안티 형태에서는 큰 작용기들이 가능한 한 멀리 떨어져 공간적 충돌이 최소화된다. 고우슈 형태는 중간 정도의 입체 장애를 가지며, 두 작용기의 크기에 따라 안정성이 크게 달라질 수 있다. 예를 들어, 부탄의 경우 메틸기 두 개가 고우슈 관계일 때보다 안티 관계일 때가 약 3.8 kJ/mol 정도 더 안정하다[1].

뉴먼 투영도에서 에탄과 같은 분자의 콘포메이션은 주로 두 가지 기본 형태, 즉 스태거드와 이클립스드로 구분된다. 이 구분은 회전축을 따라 본 두 개의 탄소 원자에 결합된 치환기들의 상대적 배열에 기반한다.

스태거드 형태에서는 한 탄소 원자에 결합된 치환기들이 다른 탄소 원자에 결합된 치환기들 사이의 공간을 가리키는 배열을 보인다. 이 배열은 치환기들 사이의 반 데르 발스 반발력이 최소화되어 가장 안정한 형태이다. 반면, 이클립스드 형태에서는 두 탄소 원자에 결합된 치환기들이 서로 정면으로 마주보는 배열을 한다. 이로 인해 인접한 수소 원자들 사이의 입체 장애와 전자적 반발이 최대가 되어 가장 불안정한 형태가 된다.

에탄 분자의 경우, 이 두 형태 사이의 에너지 차이는 약 12.5 kJ/mol이다[3]. 이 에너지 차이로 인해 분자는 대부분의 시간을 스태거드 형태에 가까운 콘포메이션으로 존재한다. 회전 에너지 프로파일을 살펴보면, 세 개의 서로 다른 스태거드 형태와 세 개의 서로 다른 이클립스드 형태가 교대로 나타나는 것을 확인할 수 있다. 주요 형태와 그 상대적 에너지는 다음 표와 같다.

보다 복잡한 분자로 넘어가면, 예를 들어 부탄에서는 가우체와 안티 형태라는 두 가지 다른 종류의 스태거드 콘포메이션이 존재하며, 이들 사이에도 에너지 차이가 발생한다. 이는 더 큰 메틸기 사이의 반발력 차이에 기인한다. 이러한 스태거드와 이클립스드 형태의 구분과 그 에너지적 이해는 분자의 3차원적 구조, 반응성, 물리적 성질을 예측하는 데 필수적이다.

뉴먼 투영도에서 분자의 서로 다른 콘포메이션은 서로 다른 에너지 수준을 가진다. 이 에너지 차이는 결합 각도의 왜곡 없이 단일 공유 결합을 중심으로 한 회전 운동에 의해 발생한다. 이 회전 운동을 방해하는 에너지 장벽을 회전 장벽이라고 한다.

회전 장벽의 크기는 주로 입체 장애와 초공역 효과에 의해 결정된다. 에탄의 경우, 가장 안정한 스태거드 콘포메이션과 가장 불안정한 이클립스드 콘포메이션 사이의 에너지 차이는 약 12 kJ/mol이다[4]. 이 에너지 차이는 주로 인접한 수소 원자들의 전자 구름 사이의 반발력, 즉 비공유 상호작용에서 기인한다.

보다 복잡한 분자에서는 에너지 프로파일이 더욱 복잡해진다. 예를 들어, 부탄의 경우 주요 콘포메이션과 그 상대적 에너지는 다음과 같다.

이 에너지 차이는 분자의 열 운동에 영향을 미친다. 상온에서는 분자가 가장 안정한 콘포메이션에 머무를 확률이 가장 높지만, 회전 장벽을 넘어 다른 형태로 지속적으로 변환된다. 회전 장벽이 낮을수록(예: 에탄) 이 변환이 빠르게 일어나고, 장벽이 높을수록(예: 치환된 비페닐 화합물) 특정 콘포메이션이 오랫동안 유지될 수 있다.

에탄은 두 개의 메틸기가 단일 결합으로 연결된 가장 간단한 알케인이다. 뉴먼 투영도를 이용한 콘포메이션 분석에서 에탄은 세 가지 스태거드 형태와 세 가지 이클립스드 형태가 회전에 따라 반복적으로 나타난다. 스태거드 형태는 수소 원자들이 서로 최대한 멀리 떨어져 안정한 반면, 이클립스드 형태는 인접한 탄소 원자의 수소 원자들이 겹쳐져 입체 장애로 인해 불안정하다. 에탄의 회전 장벽은 약 12.5 kJ/mol (약 3.0 kcal/mol)로 알려져 있으며, 이는 이클립스드 형태의 에너지가 스태거드 형태보다 그만큼 높음을 의미한다[6].

프로판은 중심 탄소 원자에 메틸기와 수소 원자가 각각 하나씩, 그리고 양쪽 끝에 메틸기가 연결된 구조이다. 프로판의 콘포메이션 분석은 에탄과 유사하지만, 한 쌍의 수소 원자 대신 메틸기와 수소 원자가 마주보는 경우가 추가된다. 프로판에서도 스태거드 형태가 가장 안정하고, 두 개의 메틸기가 정확히 마주보는 이클립스드 형태가 가장 불안정하다. 프로판의 회전 장벽은 약 14 kJ/mol (약 3.4 kcal/mol)로 에탄보다 약간 높은데, 이는 메틸기의 부피가 수소 원자보다 커서 인접한 메틸기와 수소 원자 사이의 반발력이 더 크기 때문이다.

부탄의 뉴먼 투영도 분석은 메틸기의 상호작용으로 인해 스태거드 형태 내에서도 에너지 차이가 발생한다는 점을 보여준다. 부탄의 중심 탄소-탄소 결합을 따라 회전할 때 나타나는 세 가지 주요 스태거드 형태는 다음과 같다.

가장 안정한 형태는 두 개의 큰 메틸기가 서로 반대 방향(180°)을 향하는 anti 형태이다. 두 메틸기가 가까이 접근하는 gauche 형태는 반 데르 발스 반발력으로 인해 anti 형태보다 약 0.9 kcal/mol 정도 불안정하다. 가장 불안정한 형태는 두 메틸기가 서로 완전히 가려지는 eclipsed 형태이다.

고급 알케인으로 갈수록 측쇄의 크기와 수가 증가함에 따라 콘포메이션 분석이 더욱 복잡해진다. 예를 들어, 펜테인이나 헥세인의 다양한 가지친 이성질체에서는 에틸기, 프로필기, 이소프로필기와 같은 큰 알킬기가 공간을 차지한다. 이러한 큰 측쇄들은 서로 anti 배치를 선호하는 경향이 강하며, gauche 배치는 심한 입체 장애를 일으켜 에너지적으로 매우 불리해진다. 따라서 고분자 사슬의 형태나 생체 분자 내 지방산 사슬의 배열을 이해하는 데 있어, 이러한 큰 알킬기 간의 공간적 상호작용을 고려한 콘포메이션 분석은 필수적이다.

고리형 화합물의 콘포메이션은 사슬형 알케인보다 더 제한적이며, 고리 내 비틀림 장력과 각 장력의 균형에 의해 결정된다. 가장 간단한 고리형 알케인인 사이클로헥세인은 의자형(chair), 보트형(boat), 트위스트 보트형(twist-boat) 등 여러 형태를 채택할 수 있다. 이 중 의자형이 가장 안정한데, 이는 모든 이면각이 스태거드 형태에 가깝고, 각 장력이 최소화되기 때문이다. 보트형은 이클립스드 상호작용과 플래그폴(flagpole) 수소 원자 간의 반발로 인해 에너지가 약 6.9 kcal/mol 더 높다[8].

사이클로헥세인의 의자형 콘포메이션에서 수소 원자는 축방향(axial)과 적도방향(equatorial)의 두 가지 위치를 차지한다. 이 두 위치는 고리의 링 플립(ring flip)을 통해 서로 바뀔 수 있다. 큰 치환기가 적도방향 위치에 있을 때 1,3-다이축상 반발이 최소화되어 더 안정한 형태가 된다. 이 원리는 고리형 화합물의 입체화학을 이해하는 데 핵심적이다.

더 작거나 큰 고리 화합물은 각각 다른 특징을 보인다. 사이클로펜테인은 각 장력을 줄이기 위해 약간 접힌(envelope) 형태를 채택한다. 사이클로부테인과 사이클로프로페인은 강한 각 장력으로 인해 평면에 가까운 구조를 가지며, 이는 상당한 고리 장력을 유발한다. 8원자 이상의 중간 고리 화합물은 트랜스 이중결함의 도입, 반발력, 그리고 반 데르 발스 힘 등 복잡한 요인으로 인해 다양한 콘포메이션이 공존하는 경우가 많다.

이러한 고리형 화합물의 콘포메이션 분석은 입체화학, 고리화 반응, 그리고 생체 내에서 중요한 역할을 하는 당류나 스테로이드와 같은 복잡한 천연물의 구조와 반응성을 이해하는 데 필수적이다.

NMR 분광법은 분자의 콘포메이션과 그들 사이의 에너지 장벽을 실험적으로 측정하는 핵심 도구이다. 특히, 분자의 회전 운동이 NMR 시간 척도(보통 나노초에서 마이크로초)와 비교 가능한 속도로 일어날 때, 스펙트럼에 특징적인 변화가 나타난다.

분자의 회전이 빠른 경우, NMR 신호는 모든 콘포메이션의 평균값으로 나타나 단일한 피크를 보인다. 그러나 회전 속도가 느려지면, 서로 다른 콘포메이션에 존재하는 동일한 핵이 화학적으로 비등가적인 환경에 놓이게 되어 스펙트럼 상에 별개의 피크가 관찰된다. 예를 들어, 부탄의 메틸기는 가우체 콘포메이션과 안티 콘포메이션에서 서로 다른 화학적 환경을 경험하여, 충분히 낮은 온도에서는 두 개의 다른 신호로 분리될 수 있다[9]. 이 분리 현상을 분석함으로써 각 콘포메이션의 상대적 안정성과 그들 사이의 회전 장벽 에너지를 계산할 수 있다.

주로 사용되는 핵종은 양성자 NMR(¹H NMR)과 탄소-13 NMR(¹³C NMR)이다. 회전 장벽을 정량적으로 결정하기 위해 변온 NMR 실험이 수행된다. 측정된 신호 분리 또는 융합의 온도 의존성을 아레니우스 방정식이나 에이링 방정식에 적용하여 활성화 에너지(Ea)를 구한다. 이 활성화 에너지는 한 콘포메이션에서 다른 콘포메이션으로 전이될 때 넘어야 하는 에너지 장벽, 즉 회전 장벽에 직접적으로 대응한다.

이러한 NMR 기법은 단순한 알케인부터 복잡한 생체 분자에 이르기까지 용액 상태에서의 분자 구조와 운동성을 연구하는 데 필수적이다.

회전 장벽은 뉴먼 투영도를 통해 예측된 콘포메이션 간의 에너지 차이를 실험적으로 측정하여 검증하는 중요한 대상이다. 가장 일반적인 측정 방법은 NMR 분광법을 활용하는 것이다. 특히 저온 NMR 실험은 분자의 회전 속도가 느려져 서로 다른 콘포메이션이 NMR 스펙트럼 상에서 별도의 신호로 관찰될 수 있게 한다. 이 신호들의 온도 의존성을 분석하여 에너지 장벽을 계산할 수 있다.

다양한 분광학적 기법이 회전 장벽 측정에 활용된다. 적외선 분광법과 라만 분광법은 특정 결합의 진동 주파수가 콘포메이션에 따라 미세하게 변하는 것을 감지하여 정보를 제공한다. 전자 회절법과 X선 회절법은 기체 상태나 고체 상태에서 분자의 평균 구조를 결정하여 장애 요인을 간접적으로 추론하는 데 사용된다.

측정된 에너지 장벽은 종종 이론 계산 값과 비교된다. 에탄의 경우, 이클립스드 콘포메이션과 스태거드 콘포메이션 사이의 회전 장벽은 약 12.5 kJ/mol로 측정된다[10]. 이 에너지는 주로 인접한 C-H 결합 사이의 입체 장애에서 기인한다. 더 복잡한 분자에서는 추가적인 요인, 예를 들어 다이헤드럴 각도의 변형이나 큰 치환기 사이의 반발력(예: 부탄의 가우체 상호작용)이 장벽에 기여한다.

이러한 실험적 측정은 분자 역학 시뮬레이션 및 양자 화학 계산과 같은 이론적 방법으로 얻은 예측값을 검증하는 데 필수적이다. 이를 통해 콘포메이션 분석의 정확도를 높이고, 복잡한 생체 분자나 신약 후보 물질의 안정한 3차원 구조를 이해하는 데 기여한다.

콘포메이션 분석은 약물 설계 과정에서 입체 선택성을 이해하고 최적화하는 데 필수적인 도구이다. 많은 생리활성 분자, 특히 약물 후보 물질은 하나 이상의 카이랄 중심을 가지거나 회전 가능한 단일 결합을 포함하여 여러 입체 이성질체 형태를 가질 수 있다. 이러한 다양한 콘포메이션 중 생체 내 표적 단백질(예: 효소, 수용체)의 활성 부위에 가장 잘 결합하는 형태가 가장 높은 효능을 나타낸다. 따라서 뉴먼 투영도를 이용해 분자의 가능한 3차원적 배열을 분석함으로써, 가장 생물학적으로 활성인 형태를 예측하고 더 강력하고 선택적인 약물을 설계할 수 있다.

약물 분자의 콘포메이션은 표적과의 결합 강도(친화도)뿐만 아니라 약동학적 특성에도 영향을 미친다. 예를 들어, 특정 콘포메이션은 분자의 극성 표면적을 변화시켜 세포막 투과성을 결정하거나, 대사 효소에 의해 인식되는 방식을 바꿀 수 있다. 프로프라놀롤과 같은 베타 차단제나 NSAID 계열의 소염진통제들에서 관찰되는 입체 선택적 효과는 서로 다른 입체 이성질체가 서로 다른 약력학적 및 약동학적 프로파일을 보이는 대표적인 사례이다. 이는 한 이성질체는 치료 효과를 나타내는 반면, 다른 이성질체는 원하지 않는 부작용을 일으킬 수 있음을 의미한다.

현대의 구조 기반 약물 설계에서는 분자 모델링 소프트웨어와 계산 화학 방법을 통해 뉴먼 투영도 분석을 자동화하고 확장한다. 이를 통해 수천 가지 가상의 콘포메이션을 빠르게 생성하고, 각 형태를 표적 단백질에 대해 도킹 시뮬레이션하여 결합 에너지를 계산한다. 이 접근법은 최적의 콘포메이션을 가진 새로운 화합물을 합성하기 전에 컴퓨터 상에서 선별할 수 있게 하여 신약 개발 시간과 비용을 절감하는 데 기여한다. 결과적으로, 콘포메이션 분석은 단순한 화학적 도구를 넘어, 보다 안전하고 효과적인 치료제를 창출하기 위한 합성 전략 수립의 핵심 요소가 되었다.

뉴먼 투영도는 고분자 사슬의 입체 규칙성을 이해하고 예측하는 데 핵심적인 도구로 활용된다. 특히 비닐 중합을 통해 생성되는 폴리프로필렌이나 폴리스티렌과 같은 고분자에서, 단량체가 사슬에 첨가되는 방향에 따라 생성되는 입체 이성질체의 분포를 분석하는 데 필수적이다.

고분자의 입체 규칙성은 물리적 성질(예: 결정성, 녹는점, 기계적 강도)에 직접적인 영향을 미친다. 뉴먼 투영도를 사용하면 성장하는 고분자 사슬 말단의 입체 화학적 환경을 시각화할 수 있다. 이를 통해 촉매의 입체 선택성이 단량체의 접근 방향과 어떻게 상호작용하여 등축배열 또는 간축배열 구조를 선호하는지 설명할 수 있다. 예를 들어, 지글러-나타 촉매 하에서의 프로필렌 중합 메커니즘을 분석할 때, 촉매 금속 중심과 배위한 리간드의 공간적 요구가 단량체의 어떤 콘포메이션으로의 배위를 용이하게 하는지 뉴먼 투영도로 모델링한다.

이러한 분석은 고분자 공학에서 목적에 맞는 물성을 가진 소재를 설계하는 기초가 된다. 높은 등축배열도를 가지는 폴리프로필렌은 높은 결정성을 보여 강도와 내열성이 우수한 반면, 아탁틱 구조는 투명성과 유연성이 더 크다. 또한, 고분자 사슬의 국부적인 콘포메이션(가우체, 안티, 스태거드, 이클립스드)은 사슬의 전체적인 형태(코일, 글로불)와 용액 내 거동을 결정하며, 이는 점도나 유리 전이 온도와 같은 성질과 연관된다.

피셔 투영도는 주로 카이랄 중심을 가진 분자, 특히 탄수화물과 아미노산의 절대 입체배치를 2차원 평면에 명확하게 표현하기 위해 고안된 방법이다. 이 투영도는 분자를 특정 방향으로 늘어뜨려, 수직선과 수평선의 교차점에 카이랄 탄소를 위치시키고, 수평선은 결합이 평면 앞쪽으로 나와 있음을, 수직선은 결합이 평면 뒤쪽으로 들어가 있음을 나타낸다. 반면, 뉴먼 투영도는 단일 탄소-탄소 결합을 따라 회전할 때 발생하는 입체구조의 상대적 변화, 즉 콘포메이션을 분석하는 데 특화되어 있다. 두 방법 모두 3차원 분자 구조를 2차원으로 표현하지만, 해결하고자 하는 문제와 표현 대상이 근본적으로 다르다.

표현 방식에서도 뚜렷한 차이가 존재한다. 피셔 투영도는 분자의 절대적인 입체화학을 고정된 형태로 보여주며, 구조를 회전하거나 뒤집는 것에 엄격한 규칙이 적용된다. 이는 R/S 명명법이나 D/L 표기를 결정하는 데 필수적이다. 뉴먼 투영도는 분자의 한 결합을 따라 바라본 모습을 동적으로 표현하여, 스태거드 콘포메이션이나 이클립스드 콘포메이션과 같은 상대적인 원자들의 배열을 쉽게 비교할 수 있게 한다. 따라서 피셔 투영도는 입체이성질체의 구별에, 뉴먼 투영도는 동일 분자 내에서의 회전 이성질체(콘포메이션 이성질체) 분석에 각각 더 적합하다.

요약하면, 피셔 투영도는 분자가 '무엇인지'(정체성)를 규정하는 정적이고 절대적인 입체화학 도구라면, 뉴먼 투영도는 분자가 '어떤 형태를 취할 수 있는지' 그 에너지적 선호도를 이해하는 데 사용되는 동적이고 상대적인 도구이다. 두 방법은 상호 배타적이기보다는, 분자의 입체구조라는 광범위한 주제를 서로 다른 측면에서 조명하는 상보적인 관계에 있다.

새어프-인골드-프렐로그 규칙은 입체화학에서 카이랄 중심의 절대 배열을 명명하는 체계인 R/S 표기법의 적용 기준을 제공하는 규칙이다. 이 규칙은 우선 순위를 결정하는 방법을 체계화하여, 분자 내에 연결된 네 개의 치환기가 서로 다를 때 그 카이랄성을 R(rectus, 오른쪽) 또는 S(sinister, 왼쪽)로 명확히 구분할 수 있게 한다. 이 규칙은 로버트 시드니 칸, 크리스토퍼 켈크 인골드, 블라디미르 프렐로그의 세 화학자에 의해 제안되었다[14].

규칙의 적용은 세 가지 핵심 단계로 이루어진다. 첫째, 카이랄 탄소에 직접 연결된 원자들의 원자 번호를 비교하여 우선 순위를 정한다. 원자 번호가 클수록 높은 우선 순위를 가진다. 둘째, 첫 번째 원자가 동일할 경우, 그 원자에 연결된 다음 원자들의 원자 번호를 비교한다. 이 비교는 우선 순위가 결정될 때까지 분자의 말단 방향으로 계속된다. 셋째, 모든 다중 결합은 해당 원자가 동일한 원자와 중복으로 연결된 것으로 간주하여 처리한다. 우선 순위가 결정되면, 가장 낮은 우선 순위(4위)의 치환기를 멀리 보내고, 나머지 세 개의 치환기를 높은 순위(1→2→3) 순서로 관찰한다. 이 순서가 시계 방향이면 R 배열, 반시계 방향이면 S 배열로 지정한다.

이 규칙은 뉴먼 투영도와 같은 입체 표현 도구와 밀접한 관련이 있다. 뉴먼 투영도로 분자의 특정 콘포메이션을 그렸을 때, 각 결합에 연결된 치환기들의 3차원적 배열을 명확히 볼 수 있다. 이를 통해 카이랄 중심의 실제 공간적 배열을 파악하고, CIP 규칙에 따라 치환기들의 우선 순위를 정한 후, R 또는 S 배열을 정확히 할당할 수 있다. 따라서 CIP 규칙은 정적인 명명 체계를 제공하고, 뉴먼 투영도는 그 규칙을 적용하기 위한 분자의 동적 입체 구조를 시각화하는 도구 역할을 한다.