신경병증성통증

말초신경 손상은 신경병증성통증의 핵심적인 시작점이다. 신경 섬유의 직접적인 손상, 압박, 또는 대사 장애로 인해 신경 세포막의 이온 채널 분포와 기능에 변화가 생긴다. 특히, 나트륨 채널의 발현 증가와 비정상적인 집적이 발생하여, 신경 세포가 정상적인 역치보다 훨씬 낮은 자극에 반응하거나 심지어 자발적으로 활동 전위를 발생시키게 된다[1]. 이로 인해 손상 부위에서 통증 신호가 지속적으로 생성되어 중추신경계로 전달된다.

손상된 신경 섬유의 종류에 따라 증상의 양상이 달라진다. 얇은 유수신경 섬유(C섬유)나 얇은 유수신경(Aδ섬유)의 손상은 자발적인 작열통이나 찌르는 듯한 통증을 유발하는 반면, 굵은 유수신경(Aβ섬유)의 손상은 정상적으로는 촉각을 담당하는 신호가 통증 경로로 잘못 전달되는 현상을 일으킬 수 있다. 이러한 신경 섬유 간의 상호작용 장애는 이상통증의 원인이 된다.

손상 부위에서는 또한 에코토픽 발화라는 현상이 관찰된다. 이는 신경 세포체에서 멀리 떨어진 손상 부위에서 신경 섬유 스스로가 비정상적인 흥분을 만들어내는 것을 의미한다. 이는 신경 세포막의 재구성과 이온 채널의 비정상적인 분포에 기인한다. 결과적으로, 아무런 외부 자극이 없어도 통증 신호가 지속적으로 발생하게 된다.

중추신경계의 감작 현상은 말초신경 손상 후, 통증 신호를 처리하는 척수와 뇌의 영역들이 과도하게 민감해지는 현상을 의미한다. 이는 통증 신호가 증폭되어, 정상적으로는 통증을 유발하지 않는 약한 자극이나 심지어 자극이 없는 상황에서도 통증을 느끼게 만드는 핵심 기전이다.

척수 후각의 이차뉴런에서 일어나는 감작 현상을 중심 감작이라고 한다. 말초신경 손상 후, 지속적으로 유입되는 비정상적인 신호는 척수 후각 뉴런의 흥분성을 영구적으로 증가시킨다. 이 과정에는 글루타메이트 같은 흥분성 신경전달물질의 과도한 분비와 함께, NMDA 수용체의 활성화가 중요한 역할을 한다[2]. 이로 인해 뉴런의 발화 역치가 낮아지고, 반응성이 비정상적으로 증폭된다.

더 상위인 뇌 수준에서도 감작 현상이 발생하며, 이를 상위 중추 감작이라고 한다. 시상, 대뇌피질의 체성감각 영역, 그리고 통증의 정서적 요소를 처리하는 편도체와 전전두엽 같은 뇌 영역들의 기능적·구조적 재구성이 일어난다. 이는 통증의 지각을 과장시키고, 통증에 대한 공포와 불안 같은 정서적 반응을 강화하여 통증 악순환을 만드는 데 기여한다. 이러한 중추신경계의 변화는 신경병증성통증이 만성화되고 치료에 저항성을 보이는 주요 이유 중 하나이다.

말초신경 손상은 다양한 신경전달물질과 신경펩타이드의 발현 변화를 유도하여 통증 신호의 전달을 증폭시킨다. 손상된 신경 섬유와 인접한 신경세포에서는 나트륨 채널과 칼슘 채널의 분포와 기능이 변하며, 이는 신경의 자발적 활동과 과흥분성을 증가시키는 주요 원인이다. 특히, 손상된 Aδ 섬유와 C 섬유에서 발현이 증가하는 전압의존성 나트륨 채널 Nav1.3, Nav1.7, Nav1.8은 병리적 통증에 중요한 역할을 한다[3].

또한, 글루타메이트와 같은 흥분성 신경전달물질의 방출이 증가하고, 이를 수용하는 NMDA 수용체의 활성이 강화된다. 이 과정에서 신경세포 내로 유입된 칼슘 이온은 일련의 효소 반응을 촉발시켜 중추감작을 고정화한다. 한편, 통증을 억제하는 시스템의 기능 저하도 발생한다. 척수 후각의 감각신경세포에서 감마-아미노낙산(GABA)이나 글리신과 같은 억제성 신경전달물질의 분비가 감소하거나, 이들의 수용체 기능이 약화되면 억제와 흥분의 균형이 깨져 통증 신호가 증폭된다.

신경 손상 부위에서는 브래디키닌, 히스타민, 프로스타글란딘 및 다양한 사이토카인(예: 종양괴사인자-알파(TNF-α), 인터루킨-1베타(IL-1β), 인터루킨-6(IL-6))이 방출되어 신경성 염증을 일으킨다. 이러한 물질들은 직접적으로 말초 감각 신경 말단을 자극하거나 그들의 역치를 낮추어 정상적인 비통각 자극에도 통증을 느끼게 만든다. 이 복잡한 신경화학적 변화의 네트워크가 신경병증성통증의 지속성과 치료 난이도를 결정짓는 근본적인 기전이다.

당뇨병성 신경병증은 신경병증성통증의 가장 흔한 원인 중 하나이다. 만성적인 고혈당 상태가 말초신경에 손상을 일으켜 발생하며, 통증성 신경병증의 대표적인 형태로 꼽힌다. 주로 하지의 원위부, 즉 발가락과 발바닥에서 시작하여 점차 위쪽으로 진행하는 양상을 보인다. 이는 긴 신경 섬유가 혈당 변동에 더 취약하기 때문이다.

주요 증상은 양쪽 발에 대칭적으로 나타나는 화끈거림, 찌르는 듯한 통증, 저리고 무거운 느낌, 또는 과민통증이다. 특히 밤에 증상이 악화되는 경향이 있다. 통증과 함께 무감각, 감각 저하, 진동감각 소실 같은 감각 이상이 동반되기도 한다. 이러한 감각 신경의 손상은 당뇨병성 족부 궤양과 샤르코 관절 같은 심각한 합병증의 주요 원인이 된다.

병리생리학적 기전은 복잡하며, 만성 고혈당에 의한 대사 이상과 미세혈관 장애가 주요 원인으로 작용한다. 고혈당은 폴리올 경로를 활성화시키고 산화 스트레스를 증가시키며, 최종당화산물이 축적되어 신경 기능을 손상시킨다. 또한, 신경 내부의 미세혈관이 손상되면 신경에 산소와 영양 공급이 부족해져 허혈성 손상을 초래한다.

치료의 근간은 철저한 혈당 조절이다. 이를 통해 신경병증의 진행을 늦추거나 예방할 수 있다. 통증 자체의 관리를 위해서는 가바펜틴, 프레가발린 같은 항경련제와 삼환계 항우울제 또는 SNRI 계열 항우울제가 1차 치료제로 사용된다. 국소 치료로는 리도카인 패치나 캡사이신 크림이 도움이 될 수 있다. 환자 교육과 정기적인 족부 검진은 궤양과 감염을 예방하는 데 필수적이다.

대상포진은 수두대상포진바이러스의 재활성화로 발생하는 질환이다. 이 바이러스는 수두 감염 후 후근신경절에 잠복해 있다가 재활성화되면 피부에 통증성 수포성 발진을 일으킨다. 발진이 치유된 후에도 지속되는 통증이 대상포진 후 신경통이다.

이 통증은 주로 급성 발진 부위에 해당하는 피부분절을 따라 나타난다. 가장 흔한 증상은 지속적인 작열감이나 찌르는 듯한 자발통이며, 가벼운 접촉에도 극심한 통증을 느끼는 이질통이 동반되는 경우가 많다. 일부 환자는 갑작스러운 전기 충격 같은 총통을 경험하기도 한다.

발생 위험은 나이가 들수록, 특히 50세 이상에서 급격히 증가한다[5]. 또한 급성기 발진의 중증도와 통증의 강도가 높을수록, 그리고 면역억제 상태일수록 대상포진 후 신경통으로 이어질 가능성이 커진다.

진단은 주로 병력과 임상 증상에 기반한다. 대상포진의 과거력이 있고, 원래 발진 부위에 발진 치유 후 3개월 이상 지속되는 통증이 있으면 진단할 수 있다. 감각 신경 검사에서 해당 피부분절에 감각 이상이 확인되면 진단을 뒷받침한다.

척수 손상 후 통증은 척수 손상으로 인해 발생하는 만성 통증 증후군으로, 신경병증성통증의 주요 원인 중 하나이다. 이 통증은 손상 부위, 손상 부위 바로 아래, 또는 손상 부위 아래의 광범위한 영역에서 발생할 수 있으며, 그 기전은 복잡하고 다양하다. 일반적으로 손상된 척수 자체에서 발생하는 중추성 통증과, 손상 부위 주변의 말초신경이나 근골격계 문제에서 기인하는 통증으로 구분된다.

주요 증상은 손상 부위 아래에서 느껴지는 지속적인 작열감, 쑤시는 듯한 통증, 또는 감전 같은 통증이다. 이는 척수 내의 신경 회로 재구성, 억제 신호의 상실, 그리고 신경아교세포의 활성화에 의해 유발되는 중추감작 현상이 주요 원인으로 작용한다[6]. 통증은 종종 다음과 같은 유발통을 동반한다.

치료는 다학제적 접근이 필수적이며, 가바펜틴이나 프레가발린 같은 항경련제, 삼환계 항우울제가 일차적으로 사용된다. 약물 치료에 반응하지 않는 경우, 척수 자극술이나 뇌심부자극술 같은 신경조절 치료가 고려될 수 있다. 재활 치료와 함께 환자의 심리적 상태를 관리하는 것도 통증 조절과 삶의 질 향상에 중요하다.

암성 신경병증통은 악성 종양 자체 또는 그 치료 과정에서 신경 조직이 손상되어 발생하는 신경병증성통증의 한 유형이다. 암 환자에게 나타나는 만성 통증 중 상당 부분을 차지하며, 통증의 기전과 양상이 복합적이어서 치료가 어려운 경우가 많다.

통증의 원인은 크게 종양에 의한 직접적 침습, 항암 치료의 부작용, 또는 수술 후 합병증으로 나눌 수 있다. 종양이 신경 줄기, 신경얼기, 또는 척수를 압박하거나 침범하면 직접적인 신경 손상을 일으킨다. 또한, 화학요법에 사용되는 일부 약물(예: 빈크리스틴, 시스플라틴)은 말초신경병증을 유발하는 것으로 알려져 있다. 방사선 치료 후 발생하는 방사선섬유증도 신경을 압박하거나 감싸서 통증을 유발할 수 있다.

암성 신경병증통의 임상 양상은 손상된 신경의 위치와 범위에 따라 다양하게 나타난다. 일반적인 증상으로는 지속적인 작열감 또는 쑤시는 듯한 자발통, 이질통(가벼운 접촉으로 통증 유발), 통각과민(통증 자극에 대한 과민 반응) 등이 포함된다. 통증은 종종 치료 후에도 지속되어 암 생존자의 삶의 질을 크게 저하시키는 주요 요인이 된다.

이러한 통증의 관리에는 신경병증성통증에 효과적인 약물(예: 가바펜틴, 프레가발린, 삼환계 항우울제)을 기반으로 하되, 암 통증의 특수성을 고려한 다학제적 접근이 필수적이다. 통증 조절을 위해 오피오이드가 필요할 수 있으나, 신경병증통 성분에 대한 반응은 제한적일 수 있어 주의 깊게 사용해야 한다.

자발통은 외부 자극 없이 발생하는 통증으로, 환자는 지속적이거나 간헐적인 통증을 느낀다. 이는 종종 작열감, 총격통, 찌르는 통증, 혹은 전기 충격과 같은 양상으로 묘사된다. 이러한 통증은 신경 섬유의 자발적인 비정상적인 활동에서 기인하며, 특히 손상된 Aδ 섬유와 C 섬유의 과흥분성과 관련이 있다.

유발통은 정상적으로는 통증을 유발하지 않는 약한 자극에 의해 통증이 발생하는 현상이다. 이는 다시 이질통과 통각과민으로 구분된다. 이질통은 통증이 아닌 자극(예: 가벼운 접촉, 옷의 마찰, 바람)에 의해 통증이 유발되는 것을 말한다. 통각과민은 통증 자극에 대한 반응이 과도하게 증폭되는 현상이다. 예를 들어, 가볍게 찔렀을 때 극심한 통증을 느끼는 경우가 해당된다.

이러한 증상들은 임상적으로 다음과 같은 특징을 보인다.

이러한 자발통과 유발통은 종종 동시에 나타나며, 환자의 일상 생활과 삶의 질에 심각한 영향을 미친다. 진단 과정에서 이 증상들을 명확히 구분하고 평가하는 것은 신경병증성통증을 확인하고 적절한 치료 방향을 설정하는 데 필수적이다.

감각 검사는 신경병증성통증의 진단과 평가에서 핵심적인 역할을 한다. 이는 환자의 주관적인 증상만으로는 병변의 위치와 심각도를 정확히 파악하기 어렵기 때문이다. 임상에서는 다양한 정량적 감각 검사와 신경생리학적 검사를 통해 감각 신경 섬유의 기능 이상을 객관적으로 평가한다. 주요 검사로는 침 자극 검사, 온도 변별 검사, 진동각 검사 등이 있으며, 이를 통해 대섬유와 소섬유 신경의 손상 패턴을 구분할 수 있다.

진단은 일반적으로 임상 증상, 신경학적 검사 소견, 그리고 필요에 따른 검사실 및 영상 검사의 결과를 종합하여 이루어진다. 널리 사용되는 진단 기준 중 하나는 DN4 설문지와 같은 신경병증성통증 선별 도구이다. 이 설문지는 총 10개 항목(문진 7항목, 신체검사 3항목)으로 구성되어 있으며, 4점 이상이면 신경병증성통증 가능성이 높은 것으로 판단한다[8].

최종 진단은 통증의 신경병증적 특성을 확인하고, 다른 유형의 통증(예: 염증성 통증)과 구별하는 데 목적이 있다. 진단 과정은 병력 청취와 함께 위 표와 같은 객관적 검사를 통해 감각 이상의 분포와 양상을 정확히 규명하는 것을 포함한다. 이를 통해 적절한 치료 전략을 수립할 수 있다.

항경련제와 항우울제는 신경병증성통증의 1차 약물 치료제로 널리 사용된다. 이들 약물은 통증 신호의 전달이나 조절 과정에 직접 작용하여 통증을 완화하는 것을 목표로 한다. 항경련제는 주로 과도하게 흥분한 신경 세포막을 안정화시키는 방식으로 작용하며, 가바펜틴과 프레가발린이 대표적이다. 이들은 칼슘 채널에 결합하여 흥분성 신경전달물질의 과도한 분비를 억제한다.

항우울제는 세로토닌과 노르에피네프린과 같은 하강성 억제 경로의 신경전달물질 농도를 증가시켜 통증 조절을 강화한다. 삼환계 항우울제인 아미트립틸린과 노르트립틸린이 오랫동안 사용되어 왔으며, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제인 둘록세틴과 밀나시프란도 효과가 입증되었다.

치료는 일반적으로 낮은 용량으로 시작하여 서서히 증량하며, 효과와 부작용을 주의 깊게 관찰한다. 주요 부작용으로는 항경련제의 경우 어지러움, 졸음, 부종 등이 있을 수 있으며, 항우울제는 구강 건조, 변비, 졸음, 기립성 저혈압 등을 유발할 수 있다. 환자의 기저 질환, 동반 질환, 다른 약물 복용 여부를 고려하여 약물을 선택한다.

*SNRI: 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제

리도카인 패치와 캡사이신 크림은 신경병증성통증의 국소 치료에 주로 사용되는 약제이다. 이들 치료법은 통증이 국한된 부위에 직접 적용하여 전신적 부작용을 최소화한다는 장점을 가진다.

5% 리도카인 패치는 통증 부위의 피부에 부착하여 사용한다. 패치 내의 리도카인은 국소 마취제로 작용하여 손상된 말초 신경 말단의 과도한 흥분을 차단한다. 이는 특히 대상포진 후 신경통과 같은 국소적 신경병증성통증에 효과적이다. 주요 부작용은 적용 부위의 가벼운 피부 반응(발적, 가려움)으로 제한되는 경우가 많다.

고농도(8%) 캡사이신 패치와 저농도(0.075%) 캡사이신 크림의 작용 기전은 다르다. 캡사이신은 TRPV1 수용체를 활성화시켜 통증을 전달하는 C 섬유 말단에서 P 물질을 고갈시킨다. 이로 인해 일시적인 자극과 통증 증가 후 장기간의 통증 감소 효과를 보인다. 8% 고농도 패치는 의료진 감독 하에 단일 적용하며, 효과는 수개월 지속될 수 있다. 반면 저농도 크림은 환자가 직접 하루에 여러 번 바를 수 있지만 효과는 상대적으로 약하다.

이들 국소 치료제는 삼환계 항우울제나 가바펜티노이드 같은 전신 약물에 반응하지 않거나 그 부작용을 견디기 어려운 환자에게 유용한 대안이 된다. 치료 선택은 통증의 원인, 분포 범위, 환자의 선호도 및 피부 상태를 고려하여 이루어진다.

오피오이드는 마약성 진통제로 분류되며, 중추신경계에 존재하는 오피오이드 수용체에 작용하여 강력한 진통 효과를 나타낸다. 전통적으로는 노시셉티브 통증의 치료에 주로 사용되어 왔으나, 신경병증성통증 치료에서의 역할은 논쟁의 대상이다. 일부 임상 지침에서는 다른 일선 치료제에 반응하지 않는 난치성 중증 신경병증통에 대해 제한적으로 사용할 것을 권고한다[9]. 그러나 그 효과는 환자에 따라 편차가 크고, 장기간 사용 시 내성, 의존성, 변비, 호흡억제 등의 위험이 수반된다.

신경병증성통증에 대한 오피오이드의 효과를 평가한 연구 결과는 일관되지 않다. 일부 무작위 대조 시험에서는 프레가발린이나 트리사이클릭 항우울제와 비교하여 동등하거나 약간 우월한 진통 효과를 보고하기도 한다. 그러나 다른 메타분석은 그 효과의 크기가 중등도에 불과하며, 장기적인 안전성과 기능 회복 측면에서의 이득이 명확하지 않다고 지적한다. 일반적으로 트라마돌과 같은 약한 오피오이드보다는 옥시코돈, 모르핀, 펜타닐과 같은 강한 오피오이드가 연구에서 더 많이 평가되었다.

사용 시에는 다음과 같은 원칙을 준수하는 것이 중요하다. 치료는 반드시 다른 일선 및 이선 치료제를 충분히 시도한 후에 고려해야 한다. 최소 유효 용량으로 시작하여 서서히 증량하며, 치료 목표(예: 통증 강도 30-50% 감소)를 사전에 설정하고 정기적으로 재평가해야 한다. 효과가 불충분하거나 부작용이 발생하면 용량을 줄이거나 중단할 계획을 수립한다. 환자에게 위험과 이점에 대한 교육을 제공하고, 약물 오남용 가능성을 모니터링하기 위한 구조화된 접근이 필요하다.

신경차단술은 통증 신호를 전달하는 특정 신경 경로를 차단하는 시술이다. 이는 국소 마취제나 신경 파괴제(예: 알코올, 페놀, 고주파 열응고)를 사용하여 수행된다. 교감신경차단술은 복잡부위통증증후군(CRPS)과 같은 교감신경 유지성 통증에 적용되며, 척추관절 신경차단은 척추 기원의 통증 관리에 사용된다. 효과는 일시적일 수 있으며, 반복 시술이 필요할 수 있다.

신경자극술은 통증 신호를 억제하거나 변조하기 위해 전기 자극을 적용하는 방법이다. 대표적인 예로 척수자극술(SCS)이 있으며, 이는 척수 후각에 전극을 삽입하여 전기 자극을 전달함으로써 통증 신호를 가린다. 말초신경자극술(PNS)은 특정 말초신경을 대상으로 하며, 뇌심부자극술(DBS)은 중추신경계의 특정 부위를 자극한다. 이들 치료는 약물 치료에 반응하지 않는 난치성 신경병증성통증 환자에게 고려된다.

다양한 신경자극 치료법의 특징을 비교하면 다음과 같다.

이러한 중재 시술은 일반적으로 보존적 치료에 실패한 경우에 시행되며, 환자의 통증 양상, 원인 질환, 전반적 건강 상태를 종합적으로 평가하여 적절한 방법을 선택한다.

물리치료는 신경병증성통증 환자의 기능 회복과 통증 관리에 중요한 역할을 한다. 주요 접근법으로는 운동치료, 치료적 운동, 그리고 수동치료 등이 포함된다. 운동치료는 근력 강화, 관절 가동범위 유지, 그리고 보행 훈련을 통해 이차적으로 발생할 수 있는 근골격계 문제를 예방하고 전반적인 신체 기능을 향상시킨다. 특히, 저강도 유산소 운동은 내인성 진통 물질인 엔도르핀의 분비를 촉진하고 혈액 순환을 개선하여 통증 완화에 도움을 줄 수 있다. 또한, 경피적 신경전기자극과 같은 물리치료적 기기를 활용한 전기자극 요법은 통증 신호의 전달을 변조하는 데 사용되기도 한다.

인지행동치료는 통증에 대한 심리적 반응과 대처 방식을 변화시키는 데 초점을 맞춘다. 이 치료는 통증으로 인한 고통이 단순한 감각 이상으로서가 아니라, 생각, 감정, 행동이 복잡하게 상호작용하는 결과라는 모델에 기반한다. 치료 과정에서는 통증에 대한 부정적이고 파국적인 사고 패턴을 인식하고 도전하며, 통증 악화를 유발하거나 기능 저하를 초래하는 행동을 수정하는 기술을 훈련한다. 예를 들어, 활동과 휴식의 균형을 맞추는 활동 조율법을 배워 과도한 활동으로 인한 통증 악화를 방지한다.

이 두 가지 접근법은 종종 통합적으로 사용되어 최상의 결과를 도출한다. 물리치료를 통해 신체 기능이 향상되면 통증에 대한 두려움과 회피 행동이 감소할 수 있다. 반대로, 인지행동치료를 통해 통증에 대한 대처 능력이 향상되면 환자는 물리치료 운동 프로그램을 더 잘 견디고 참여할 수 있게 된다. 이러한 다학제적 접근은 통증의 강도를 낮추는 것뿐만 아니라, 삶의 질을 향상시키고 일상 활동으로의 복귀를 촉진하는 데 목표를 둔다.