다인자 유전편집자 확인

단일 유전자 유전은 멘델 유전의 원리를 따르며, 한 쌍 또는 소수의 대립유전자가 명확한 표현형 차이를 결정한다. 대표적으로 ABO 혈액형이나 완두콩의 종자 모양처럼, 형질이 몇 가지 뚜렷한 범주로 구분된다. 이러한 유전에서는 우성과 열성의 관계가 비교적 명확하게 나타나며, 가계도를 통해 유전 패턴을 추적하기가 상대적으로 용이하다.

반면, 다인자 유전은 여러 유전자 좌위의 대립유전자가 각각 작은 효과를 더하여 하나의 형질에 영향을 미친다. 각 유전자의 효과는 대체로 작고 서로 비슷하며, 환경 요인의 영향도 크게 작용한다. 그 결과, 표현형은 연속 변이를 보여 개체군 내에서 정규 분포나 종 모양의 분포를 이루게 된다. 예를 들어, 인간의 키는 매우 많은 유전자와 영양 상태 같은 환경 요인이 복합적으로 작용하여, 키가 큰 사람에서 작은 사람까지 매끄럽게 이어지는 연속적인 분포를 보인다.

이 차이는 유전 분석 방법에도 영향을 미친다. 단일 유전자 형질은 가족 내에서 분리되는 패턴을 분석하는 분리 분석이 효과적이다. 그러나 다인자 유전 형질은 개체군 수준에서 변이를 통계적으로 분석해야 하며, 분산 분석이나 유전력 계산과 같은 정량적 방법이 필요하다. 또한, 특정 형질에 관여하는 각 유전자를 식별하는 것이 단일 유전자 질환에 비해 훨씬 복잡한 도전 과제이다.

다인자 유전에 의해 결정되는 형질은 종종 연속 변이를 보인다. 이는 단일 유전자 유전에서 관찰되는 뚜렷한 표현형 범주(예: 완두콩의 매끈함과 주름짐)와 대조적으로, 개체군 내에서 서서히 변화하는 연속적인 분포를 의미한다. 예를 들어, 인간의 키나 체중은 매우 작은 값부터 매우 큰 값까지 무수히 많은 중간값이 존재하며, 이를 히스토그램으로 나타내면 종 모양의 정규 분포 곡선에 가까운 형태를 보인다.

이러한 연속적 변이를 나타내는 형질을 정량적 형질 또는 양적 형질이라고 부른다. 정량적 형질은 일반적으로 여러 유전자좌의 작은 효과가 합쳐지고, 여기에 환경 요인이 추가적으로 영향을 미쳐 최종 표현형이 결정된다. 각 유전자는 형질에 대해 동일한 방향으로 작용할 수도 있고, 상반된 효과를 가질 수도 있다. 그 효과는 서로 더해지거나 상쇄되며, 이로 인해 무수히 많은 표현형 조합이 가능해진다.

정량적 형질의 유전적 기초를 설명하는 핵심 모델은 다인자 가설이다. 이 가설은 형질이 많은 수의 유전자에 의해 통제되며, 각 유전자는 작고 동등한 효과를 가지며, 그 효과는 가법적으로 축적된다고 가정한다. 또한 유전자 간의 상호작용과 환경의 영향이 변이에 기여한다. 이 모델 하에서, 개체군의 표현형 분포는 유전적 요인과 환경적 요인의 복합적인 결과로 나타난다.

다인자 유전에서 나타나는 유전자 축적 효과는 여러 개의 유전자가 각각 작은 효과를 내어 합산되어 최종 표현형에 영향을 미치는 현상이다. 이는 하나의 유전자가 우성 또는 열성으로 큰 효과를 나타내는 멘델 유전과 대비되는 핵심 개념이다. 각 유전자는 대립유전자에 따라 정량적인 기여를 하며, 이러한 기여들이 누적되어 연속적인 변이를 만들어낸다.

예를 들어, 키와 같은 형질을 결정하는 데 관여하는 유전자가 여러 개(A, B, C...) 있다고 가정한다. 각 유전자는 '키를 증가시키는' 대립유전자와 '중립적인' 대립유전자를 가질 수 있다. 개체가 갖는 '증가' 대립유전자의 수가 많을수록 최종 키는 더 커지는 경향을 보인다. 이때 각 유전자의 기여도는 서로 독립적이며 비슷한 크기일 수 있다. 따라서 집단 내에서 이 형질의 분포는 정규 분포에 가까운 종모양 곡선을 그리게 된다.

유전자 축적 효과는 환경 요인과 상호작용하여 최종 표현형을 결정한다. 동일한 수의 '증가' 대립유전자를 가진 두 개체라도 영양 상태나 건강 관리와 같은 환경 요인의 차이로 인해 서로 다른 키를 나타낼 수 있다. 이 메커니즘은 인간의 피부 색소 침착, 체질량 지수, 혈압과 같은 대부분의 정량적 형질과 당뇨병이나 고혈압과 같은 복합 질병의 감수성을 설명하는 데 핵심적인 역할을 한다.

환경 요인은 다인자 유전에 의해 결정되는 정량적 형질의 발현에 지대한 영향을 미친다. 이러한 형질의 최종 표현형은 유전적 소인과 개체가 처한 환경 조건이 상호작용한 결과로 나타난다. 예를 들어, 유전자 축적 효과에 의해 키에 대한 유전적 잠재력이 결정되더라도, 성장기 영양 상태, 질병 감염, 스트레스 수준 등의 환경적 조건이 실제 성장 결과를 크게 좌우한다.

환경의 영향은 유전적 변이와 독립적으로 작용하기도 하지만, 더 흔히 유전자 발현을 조절하는 방식으로 상호작용한다. 이는 동일한 유전적 배경을 가진 개체라도 서로 다른 환경에서 자랄 경우 뚜렷한 표현형 차이를 보일 수 있음을 의미한다. 이러한 현상을 연구하기 위한 고전적인 방법은 쌍둥이 연구이다. 일란성 쌍둥이는 유전적 구성이 동일하므로, 이들이 성장 과정에서 보이는 표현형 차이는 주로 환경 요인에 기인한 것으로 해석된다.

따라서, 유전력 계산은 특정 집단이 공유하는 환경 조건 내에서 유전적 요인의 상대적 기여도를 추정한 값이다. 환경 조건이 균일한 집단에서는 유전력 추정치가 높게 나타날 수 있으나, 환경적 변이가 큰 집단에서는 같은 형질에 대한 유전력 추정치가 낮아진다. 이는 형질의 변이가 유전자에 의해 얼마나 설명되는지가 절대적이지 않고, 연구 대상 집단의 환경적 맥락에 의존적임을 보여준다.

인간의 키는 다인자 유전의 가장 전형적인 예시 중 하나이다. 키는 수많은 유전자 좌위의 작은 효과가 누적되어 결정되는 정량적 형질이다. 각 유전자는 키 증가 또는 감소에 기여하는 대립유전자를 가지며, 이들의 총합적 효과와 환경 요인이 결합하여 최종 신장이 나타난다. 따라서 인구 집단에서 키는 연속 변이를 보이며, 정규 분포 곡선을 그리는 특징을 가진다.

체중 역시 유사한 다인자 유전 방식을 따르지만, 키보다 환경 요인의 영향이 상대적으로 더 크게 작용한다. 식습관, 운동량, 사회경제적 조건 등의 환경적 변수가 체중에 미치는 영향은 매우 크다. 그러나 유전적 소인도 중요한 역할을 하여, 특정 유전자 변이는 기초 대사율, 지방 세포 분화, 식욕 조절 등에 관여함으로써 체중에 영향을 미친다.

이 두 형질은 수백 개에 이르는 유전자 좌위와 연관되어 있는 것으로 알려져 있다. 전장 유전체 연관 분석 연구를 통해 키와 관련된 수백 개의 유전적 변이들이 확인되었다. 그러나 각 변이의 개별 효과는 매우 미미하여, 단일 유전자 검사로 키나 체중을 예측하는 것은 불가능에 가깝다. 최근 연구는 유전적 요인과 환경이 복잡하게 상호작용하는 후성유전학적 메커니즘도 중요하게 고려하고 있다.

인간의 피부색은 대표적인 다인자 유전 형질이다. 이는 단일 유전자에 의해 결정되지 않고, 멜라닌 색소의 종류, 양, 분포 등에 관여하는 여러 유전자의 상호작용에 의해 좌우된다. 주요 유전자들은 멜라노코르틴 1 수용체 유전자와 같이 멜라닌 합성 경로에 관여하며, 각 유전자의 대립유전자는 피부색에 작은 양적 효과를 미친다. 이러한 유전자들의 효과가 누적되어 최종적인 표현형이 나타난다.

피부색은 환경 요인, 특히 자외선 노출에 의해 크게 영향을 받는다. 햇빛에 노출되면 피부의 멜라닌 생성이 증가하여 피부가 어두워지는 현상은 표현형 가소성의 한 예이다. 따라서 유전적으로 결정된 기본 피부색과 환경에 의해 변화된 현재 피부색을 구분하여 이해해야 한다.

전 세계 인구의 피부색 분포는 지리적 경사에 따라 연속적인 변화를 보인다. 이는 역사적으로 각 지역의 평균 자외선 조사량에 대한 적응의 결과로 해석된다. 예를 들어, 적도 근처 지역에서는 강한 자외선으로부터 보호하기 위해 피부색이 진한 방향으로, 고위도 지역에서는 약한 자외선 하에서 비타민 D 합성을 용이하게 하기 위해 피부색이 옅은 방향으로 진화적 압력을 받았다.

다인자 유전 양상을 보이는 질병은 단일 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 멘델 유전 질환과 구별된다. 이러한 질병들은 여러 유전자 좌위의 변이들이 각각 작은 효과를 내어 누적되고, 여기에 환경 요인이 상호작용함으로써 발병 위험이 결정된다. 대표적인 예로는 제2형 당뇨병, 고혈압, 관상동맥질환, 그리고 많은 정신질환[4] 등이 포함된다.

개인의 질병 감수성은 이러한 위험 유전자 변이들을 얼마나 많이 보유하는지에 따라 영향을 받는다. 각 변이는 질병 발병 확률을 미미하게 증가시키거나 감소시키지만, 그 효과가 합쳐져 임계점을 넘을 때 질병이 나타난다. 이는 유전적 부담이 높을수록 발병 가능성이 높아지지만, 절대적인 인과 관계가 아닌 통계적 위험도로 표현된다는 것을 의미한다.

이러한 복합 질병의 연구는 전장 유전체 연관 분석을 통해 크게 발전했다. 이 방법을 통해 수많은 질병과 미세한 효과를 가진 유전적 표지자들 사이의 연관성이 발견되었다. 그러나 확인된 유전적 변이들은 종종 전체 유전적 위험 중 일부만을 설명하며, 여전히 많은 '누락된 유전성'이 존재하는 것이 주요 도전 과제로 남아 있다.

분산 분석은 다인자 유전에 의해 조절되는 연속적 변이를 가진 형질의 변이 원인을 정량적으로 분해하는 통계적 방법이다. 이 방법은 관찰된 표형의 총 변이를 여러 요인에 기인하는 변이 성분으로 나누어, 유전적 요인이 전체 변이에 기여하는 비율을 추정하는 데 핵심적인 역할을 한다.

분산 분석의 기본 원리는 총 변이(총 제곱합)를 유전적 변이와 환경적 변이, 그리고 이들의 상호작용에 의한 변이 등으로 분할하는 것이다. 이를 통해 연구자는 집단 내에서 관찰되는 차이가 유전자 차이에서 비롯된 것인지, 아니면 환경 요인에 의한 것인지를 통계적으로 평가할 수 있다. 예를 들어, 특정 작물의 수량에 대한 연구에서 총 변이는 품종 간 차이(유전적 변이), 재배 지역 간 차이(환경 변이), 그리고 품종과 지역의 특정 조합에 따른 변이(상호작용 변이)로 분해된다.

분산 분석의 결과는 흔히 ANOVA(Analysis of Variance) 표로 정리된다. 이 표는 각 변이 원인에 대한 자유도, 제곱합, 평균 제곱, 그리고 F-통계량과 유의확률(p-value)을 보여준다. F-통계량은 특정 요인(예: 유전형)에 의한 변이가 오차 변이에 비해 통계적으로 유의미하게 큰지를 검정하는 데 사용된다.

이 표에서 k는 유전형 집단의 수, N은 총 관측치 수를 나타낸다. 집단 간 평균 제곱(MSB)이 집단 내 평균 제곱(MSE)에 비해 충분히 클 때, 즉 F값이 임계값을 넘을 때, 형질의 변이에 유전적 요인이 유의미하게 기여한다고 결론 내린다. 이 분석은 이후 유전력 계산의 기초 자료로 직접 활용된다.

유전력은 특정 형질의 변이 중 유전자에 의해 설명되는 비율을 통계적으로 추정한 값이다. 이는 다인자 유전에 의해 결정되는 정량적 형질의 유전적 기여도를 수치화하는 핵심 개념이다. 유전력은 일반적으로 0에서 1 사이의 값으로 표현되며, 1에 가까울수록 해당 형질의 변이가 거의 전적으로 유전적 요인에 의해 결정됨을 의미한다.

유전력 계산의 기본 원리는 표현형 분산을 유전적 분산과 환경적 분산으로 분해하는 데 있다. 표현형 분산(V_P)은 유전적 분산(V_G)과 환경적 분산(V_E)의 합으로 간주된다(V_P = V_G + V_E). 이때, 넓은 의미의 유전력(H^2)은 전체 표현형 분산 중 유전적 분산이 차지하는 비율, 즉 H^2 = V_G / V_P 로 계산된다. 좁은 의미의 유전력(h^2)은 가법적 유전 분산(유전자 효과가 단순히 더해지는 부분)만을 고려하여 계산한다.

주요 계산 방법은 다음과 같다.

유전력 추정치는 연구 집단과 환경 조건에 크게 의존한다는 점에 유의해야 한다. 동일한 형질이라도 다른 인구 집단이나 다른 환경에서 측정하면 다른 유전력 값을 가질 수 있다[6]. 또한, 높은 유전력은 형질이 변경될 수 없음을 의미하지 않으며, 환경 개입이 여전히 중요한 영향을 미칠 수 있다.

쌍둥이 연구는 다인자 유전에 의해 결정되는 형질에서 유전과 환경의 상대적 기여도를 추정하는 데 널리 사용되는 고전적 연구 방법이다. 이 방법은 유전적 구성이 동일한 일란성 쌍둥이와 유전적 구성이 평균적으로 50% 동일한 이란성 쌍둥이 간의 형질 유사성을 비교하는 원리에 기초한다. 연구 대상 형질에 대해 두 집단 내에서의 일치율이나 상관관계를 측정하여 분석한다.

일반적으로, 일란성 쌍둥이 간의 유사성이 이란성 쌍둥이 간의 유사성보다 현저히 높다면, 그 형질에 대한 유전적 영향이 크다고 해석한다. 예를 들어, 키나 체질량 지수와 같은 정량적 형질은 일란성 쌍둥이 간의 상관계수가 이란성 쌍둥이보다 훨씬 높게 나타나는 경향이 있다. 반면, 두 유형의 쌍둥이 간 유사성 차이가 크지 않다면 환경 요인의 영향이 상대적으로 더 중요할 수 있다는 증거로 간주된다.

쌍둥이 연구를 통해 계산할 수 있는 주요 지표는 유전력이다. 공유 환경(가정 환경 등)과 비공유 환경(개별 경험 등)의 효과를 분리하여 추정하는 확장된 모델도 사용된다. 아래 표는 쌍둥이 연구 설계의 기본 개념을 요약한 것이다.

이 방법은 정신분열병이나 자폐 스펙트럼 장애와 같은 복잡한 질병의 원인을 규명하는 데 역사적으로 중요한 역할을 했다. 그러나 쌍둥이 연구는 쌍둥이가 일반 인구를 완벽하게 대표하지 않을 수 있다는 점, 그리고 유전자-환경 상호작용을 완전히 설명하기 어렵다는 한계도 지니고 있다.

가계도 분석은 다인자 유전에 의해 영향을 받는 형질이나 질병의 유전 양상을 가족 내에서 추적하고 평가하는 전통적인 방법이다. 이 방법은 특정 형질이 가족 내에서 어떻게 분포하는지를 시각적으로 나타낸 가계도를 작성하고, 이를 통해 유전 모델(단일 유전자성인지, 다인자성인지)을 추정하는 데 활용된다.

분석 과정은 먼저, 연구 대상이 되는 선천자를 중심으로 가능한 한 많은 친족에 대한 정보를 수집한다. 수집된 정보에는 해당 형질의 유무와 표현 정도, 친족 관계, 성별 등이 포함된다. 이 정보를 바탕으로 표준화된 기호를 사용하여 가계도를 작성하면, 형질이 부모로부터 자손으로 전달되는 패턴을 한눈에 관찰할 수 있다. 다인자 유전의 경우, 가계도에서 연속적 변이의 특성이 나타나며, 형질을 가진 친척의 비율이 일반 인구의 유병률보다 높지만, 멘델 유전에서 보이는 명확한 유전 양상(우성/열성)은 보이지 않는 경우가 많다.

그러나 가계도 분석은 환경 요인의 영향을 정량적으로 분리해내기 어렵고, 명확한 유전자를 특정하지는 못한다는 한계를 가진다. 따라서 이 방법은 전장 유전체 연관 분석이나 염기서열 분석과 같은 현대적 유전학 연구 방법의 예비 단계로, 또는 복합적인 유전 양상을 보이는 질병의 가족력 평가를 위한 임상 도구로 널리 사용된다.

전장 유전체 연관 분석(GWAS)은 유전체 전반에 걸쳐 수십만에서 수백만 개에 이르는 단일염기다형성(SNP)과 같은 유전적 변이를 동시에 스캔하여, 특정 형질이나 질병과 통계적으로 유의미하게 연관된 변이를 찾아내는 방법이다. 이 접근법은 특정 유전자에 대한 사전 가정 없이 전 유전체를 체계적으로 조사함으로써, 다인자 유전에 관여하는 새로운 유전적 좌위를 발견하는 데 핵심적인 역할을 한다.

분석은 일반적으로 대규모의 개체군(케이스-컨트롤 집단 또는 양적 형질을 가진 집단)을 대상으로 진행된다. 각 개체의 유전체 변이 정보와 형질 데이터를 수집한 후, 통계적 검정을 통해 각 SNP 마커와 형질 사이의 연관성을 평가한다. 결과는 유전체 상의 위치별로 유의성을 나타내는 맨해튼 플롯으로 시각화되는 경우가 많다. 유의미한 연관성이 발견된 유전적 좌위는 해당 형질에 영향을 미칠 가능성이 있는 후보 유전자를 포함하는 영역으로 간주된다.

GWAS는 유전자의 미세한 효과를 검출할 수 있지만, 몇 가지 중요한 한계를 지닌다. 첫째, 발견된 대부분의 연관 변이들은 효과 크기가 매우 작으며, 설명 가능한 전체 유전력의 일부만을 차지한다는 '유전력 상실 문제'가 있다. 둘째, 연관 변이가 실제 원인 변이가 아닌, 그와 연관되어 있는 표지 변이일 가능성이 높다. 따라서 추가적인 기능 연구를 통해 생물학적 메커니즘을 규명해야 한다. 마지막으로, 대부분의 GWAS가 특정 인구 집단을 기반으로 하여, 발견된 연관성이 다른 인구 집단으로 일반화되지 않을 수 있다는 문제도 있다.

이 방법론의 발전으로 인해, 다인자 유전의 기초를 이루는 수많은 유전적 요인들이 규명되었으며, 이는 정밀의학과 맞춤형 치료 개발에 중요한 기반을 제공하고 있다.

대부분의 만성 질환과 주요 정신 질환은 다인자 유전과 환경 요인이 복합적으로 작용하여 발병 위험이 결정된다. 이러한 복합 질병에는 제2형 당뇨병, 고혈압, 관상동맥 질환, 알츠하이머병, 조현병, 우울증 등이 포함된다. 단일 유전자 이상으로 설명되는 질환과 달리, 이들 질환은 각각 효과가 미미한 수많은 유전자 다형성이 위험에 기여하며, 그 효과는 흡연, 식이, 운동, 스트레스 같은 환경 요인과 상호작용한다.

복합 질병의 위험 평가는 유전적 감수성을 정량화하는 것을 목표로 한다. 초기 연구는 후보 유전자 접근법을 사용했으나, 전장 유전체 연관 분석이 등장하면서 수천에서 수만 명의 개체를 대상으로 수백만 개의 단일염기 다형성을 한 번에 분석하는 것이 가능해졌다. 이를 통해 특정 질환과 통계적으로 유의미하게 연관된 유전자 좌위를 다수 발견할 수 있게 되었다. 발견된 각 위험 변이는 상대 위험도 또는 오즈비로 표현되며, 그 효과 크기는 일반적으로 매우 작다.

개인의 전체적인 유전적 위험을 종합적으로 평가하기 위해 다유전자 위험 점수가 널리 사용된다. 이 점수는 개인이 보유한 각 위험 변이의 효과 크기를 가중치로 하여 합산한 것이다. 높은 다유전자 위험 점수를 가진 개인은 일반 인구에 비해 해당 질환에 걸릴 평생 위험이 상대적으로 높은 것으로 해석된다. 그러나 이 점수는 절대적인 진단 도구가 아니라 위험 계층화를 위한 도구이다.

이러한 유전적 위험 평가는 고위험군을 조기에 선별하여 생활습관 교정이나 표적 검진과 같은 예방적 중재를 제공하는 맞춤형 예방 의학의 기반을 마련한다. 그러나 현재 대부분의 다유전자 위험 점수는 질병 발병을 설명하는 전체 변이 중 일부만을 반영하며, 예측 정확도는 여전히 제한적이다. 또한, 유전 정보의 사용과 관련된 프라이버시, 보험 차별, 심리적 부담 같은 윤리적·사회적 문제는 중요한 도전 과제로 남아 있다.

다인자 유전 원리는 작물 육종과 가축 개량 분야에서 핵심적인 이론적 기반을 제공한다. 이는 정량적 형질인 수확량, 단백질 함량, 성장 속도, 질병 저항성 등 대부분의 경제적으로 중요한 형질이 여러 유전자와 환경 요인의 복합적 영향을 받기 때문이다. 단일 유전자에 의한 질적 형질보다 훨씬 더 흔하게 나타나며, 육종가들은 이러한 형질의 유전적 변이를 선발하고 축적하여 원하는 방향으로 개체군을 변화시킨다.

육종 과정에서 다인자 유전 형질을 개량하기 위한 주요 전략은 선발 육종법이다. 우수한 표현형을 보이는 개체(예: 더 많은 낟알 수, 더 높은 우유 생산량)를 부모로 선택하여 다음 세대를 생산하면, 해당 형질에 기여하는 유리한 대립유전자들의 빈도가 서서히 증가한다. 예를 들어, 밀의 수확량을 높이기 위해서는 분얼 수, 이삭 길이, 낟알 무게 등 여러 하위 형질에 관여하는 수많은 유전자들을 함께 개선해야 한다. 현대에는 분자표지 보조 선발 기술을 통해 표현형 측정만으로는 구분하기 어려운 유전적 우수성을 DNA 수준에서 직접 평가하여 선발 정확도와 속도를 크게 높인다.

표: 다인자 유전이 적용되는 주요 농축산 형질의 예

이러한 접근법의 성과는 현대 농업에서 명확하게 드러난다. 지난 수십 년간 옥수수나 닭의 생산성은 유전적 개량을 통해 꾸준히 향상되어 왔다. 그러나 다인자 유전 형질의 개량에는 도전 과제도 존재한다. 유전자 간 상위작용이나 유전자와 환경의 상호작용이 복잡하게 얽혀 있어 예측이 어려울 수 있으며, 한 형질을 개선하는 선발이 다른 형질(예: 번식력 저하)에 부정적인 영향을 미치는 유전적 상관 관계가 나타나기도 한다. 따라서 현대 육종 프로그램은 유전체 선발과 같은 고차원 데이터 분석 기법을 도입하여 여러 형질을 동시에 균형 있게 개량하는 데 주력하고 있다.