TTR 유전자

유전성 트랜스티레틴 아밀로이드증은 TTR 유전자에 발생한 돌연변이가 원인이 되어 발병하는 상염색체 우성 유전 질환이다. 이 질환은 트랜스티레틴 단백질의 구조가 불안정해져서 아밀로이드 섬유로 잘못 접히고, 이들이 다양한 장기와 조직에 침착되어 기능 장애를 일으키는 것이 주요 특징이다. 따라서 이 질환은 아밀로이드증의 한 유형으로 분류된다.

이 질환은 주로 말초 신경, 심장, 위장관, 신장 및 눈 등에 영향을 미친다. 증상은 아밀로이드가 침착된 장기에 따라 다양하게 나타나는데, 감각 운동 신경병증, 자율 신경 기능 이상, 심장 비대 및 심부전, 소화기 장애, 신증후군 등이 대표적이다. 발병 연령과 증상의 심각성은 특정 돌연변이의 종류에 따라 크게 달라질 수 있다.

유전성 트랜스티레틴 아밀로이드증은 역사적으로 발견된 지리적 지역에 따라 가족성 아밀로이드성 다발신경병증, 또는 유전성 트랜스티레틴 아밀로이드 심근병증 등으로 불리기도 했다. 그러나 근본 원인이 동일한 TTR 유전자 돌연변이이므로, 현재는 이러한 명칭들을 포괄하는 용어로 통합되어 사용되는 경향이 있다.

TTR 유전자의 돌연변이는 유전성 트랜스티레틴 아밀로이드증을 일으키는 주요 원인이다. 이 질환은 트랜스티레틴 단백질의 구조적 불안정성을 초래하여, 잘못 접힌 단백질이 섬유 형태의 아밀로이드 침착물을 형성하고 다양한 장기에 축적되는 것이 핵심 기전이다. 아밀로이드 침착은 주로 말초 신경, 심장, 위장관 및 신장 등에서 발생하며, 이로 인해 해당 장기의 기능 장애가 서서히 진행된다.

질환의 중증도와 발병 연령은 특정 돌연변이의 종류와 밀접한 관련이 있다. 예를 들어, 가장 흔한 돌연변이 중 하나는 발린이 메티오닌으로 치환되는 V30M 변이로, 이는 주로 말초 신경병증을 동반한 늦은 발병형을 유발한다. 반면, 다른 돌연변이들은 심장에 주로 침착되는 심장형 아밀로이드증을 일으키거나 더 이른 나이에 증상을 보이는 경우가 있다.

아밀로이드 침착의 직접적인 결과는 장기의 섬유화와 기능 상실이다. 심장에 침착되면 심근이 두꺼워지고 딱딱해져 심부전을 유발하며, 말초 신경에 침착되면 감각 이상, 통증, 근력 약화 등의 신경병증 증상이 나타난다. 자율 신경계가 침범되면 기립성 저혈압, 소화 불량, 발한 이상 등이 발생할 수 있다.

이러한 병리적 과정은 트랜스티레틴 테트라머의 해리와 단량체의 잘못된 접힘이 시작점이 된다. 따라서 현재의 치료 전략은 이 기전의 여러 단계를 표적으로 삼고 있으며, 테트라머 안정화를 촉진하거나 간에서의 돌연변이 단백질 생산 자체를 줄이는 유전자 침묵 요법 등이 개발되어 활용되고 있다.

TTR 유전자와 관련된 유전성 트랜스티레틴 아밀로이드증의 진단은 임상 증상, 가족력, 그리고 여러 검사 결과를 종합하여 이루어진다. 주요 진단 방법은 혈액 및 소변 검사, 영상 검사, 그리고 확진을 위한 조직 생검이다.

혈액 검사를 통해 비정상적인 트랜스티레틴 단백질의 존재를 확인할 수 있으며, 소변 검사에서도 관련 단백질이 검출될 수 있다. 심장이나 신경계에 침범이 의심되는 경우, 심초음파나 자기공명영상(MRI)과 같은 영상 검사를 실시하여 아밀로이드 침착으로 인한 장기 손상 정도를 평가한다. 최종 확진은 조직 생검을 통해 아밀로이드 침착물을 직접 확인하고, 이를 면역조직화학염색이나 유전자 검사를 통해 TTR 유전자 돌연변이와 연관시킴으로써 이루어진다.

조기 진단은 질환의 진행을 늦추고 치료 효과를 높이는 데 중요하다. 따라서 가족력이 있거나 의심 증상을 보이는 경우, 유전 상담을 받고 적절한 검사를 시행하는 것이 권장된다.

TTR 유전자 돌연변이로 인해 발생하는 유전성 트랜스티레틴 아밀로이드증의 치료 전략은 질환의 진행을 늦추고 증상을 관리하는 데 중점을 둔다. 주요 치료법은 간 이식과 약물 치료로 나뉜다. 간 이식은 변형된 트랜스티레틴의 주요 생산처인 간을 건강한 기증자의 간으로 교체하는 방법으로, 특히 조기 진단된 환자에게 효과적이다. 이를 통해 혈액 내 변형 단백질의 생성을 근원적으로 차단할 수 있다. 그러나 이식 후에도 일부 신경 증상이 지속되거나 진행될 수 있으며, 이식 수술 자체의 위험성과 면역억제제의 장기 복용이 필요하다는 한계가 있다.

약물 치료는 변형된 트랜스티레틴의 생성을 억제하거나, 이미 형성된 아밀로이드 섬유의 안정화 및 제거를 목표로 한다. TTR 유전자 발현을 표적으로 하는 RNA 간섭 약물이나 안티센스 올리고뉴클레오타이드 약물은 간에서 변형 단백질의 합성을 줄이는 데 효과를 보인다. 또한, 단백질 안정화제로 분류되는 일부 약물은 혈중 트랜스티레틴 사량체의 구조를 안정화시켜 해리와 잘못된 접힘을 방지함으로써 아밀로이드 섬유 형성을 억제한다.

치료 전략은 환자의 돌연변이 유형, 증상의 중증도, 주로 침범된 장기(심장 또는 신경계)에 따라 개별화된다. 예를 들어, 주로 심장을 침범하는 경우와 말초 신경병증이 두드러지는 경우에 강조되는 치료법이 다를 수 있다. 따라서 정확한 진단과 함께 다학제적 접근이 필수적이며, 증상 관리를 위한 지지 요법도 병행된다. 최근에는 다양한 기전의 신약 개발이 활발히 진행 중이며, 기존 치료법의 한계를 보완할 새로운 가능성으로 주목받고 있다.