TIGIT

TIGIT은 활성화된 T세포와 자연살해세포의 표면에 발현되는 면역관문 단백질이다. 이 단백질의 주요 기능은 면역 반응을 억제하는 것으로, 이를 통해 과도한 면역 활성을 조절하고 자가면역 반응을 예방하는 것으로 알려져 있다.

TIGIT이 면역 억제 신호를 전달하는 주요 경로는 CD155와의 상호작용을 통한 것이다. TIGIT은 CD155에 높은 친화도로 결합하며, 이 결합은 T세포 내부로 억제성 신호를 전달한다. 이 신호 전달은 TIGIT의 세포질 내 도메인에 존재하는 ITIM과 ITSM 모티프를 통해 매개된다. 이러한 모티프는 인산화되어 SHP 또는 SHIP과 같은 억제성 신호 분자를 모집하여 하위 신호 경로를 활성화시킨다.

이러한 신호 전달의 결과, T세포의 활성화와 사이토카인 분비가 억제되며, 항원 제시 세포의 기능도 조절받게 된다. 특히 종양 미세환경에서는 암세포나 수지상세포가 과도하게 CD155를 발현하여 TIGIT 경로를 지속적으로 활성화시킴으로써 T세포 고갈을 유도하고 항종양 면역 반응을 회피하는 메커니즘으로 작용한다.

따라서 TIGIT은 면역 관문으로서 면역 반응의 정상적인 조절자 역할을 하지만, 동시에 암과 같은 병리적 상황에서는 면역 회피를 촉진하는 표적이 될 수 있다. 이중적인 역할은 TIGIT을 암 면역 치료의 중요한 표적으로 부각시키는 근거가 된다.

TIGIT의 주요 기능은 주로 CD155와의 상호작용을 통해 발휘된다. CD155는 폴리오바이러스 수용체(Poliovirus Receptor, PVR)로도 알려진 단백질로, 암세포와 항원제시세포의 표면에 높게 발현된다. TIGIT은 이 CD155에 높은 친화력으로 결합하여 면역 억제 신호를 전달한다.

이 상호작용은 경쟁적 메커니즘을 통해 이루어진다. CD155는 TIGIT 외에도 CD226과 같은 활성화 수용체와도 결합할 수 있다. TIGIT이 CD155에 먼저 결합하면, CD226의 결합을 물리적으로 방해하거나, 세포 내 신호 전달을 통해 CD226의 기능을 간접적으로 억제한다. 이로 인해 T 세포의 활성화 신호가 차단되고 면역 반응이 억제된다.

또한 TIGIT과 CD155의 결합은 면역 시냅스 형성에 영향을 미친다. TIGIT 신호는 T 세포와 암세포 또는 항원제시세포 사이의 접촉 부위인 면역 시냅스의 안정성을 감소시켜, T 세포의 효과 기능을 효율적으로 발휘하지 못하게 만드는 것으로 알려져 있다.

CD112와의 결합도 보고되었으나, TIGIT의 면역 억제 기능에서 CD155와의 상호작용이 가장 핵심적인 역할을 한다고 평가된다. 따라서 TIGIT을 표적으로 하는 항체 기반 암 면역 치료의 대부분은 이 TIGIT-CD155 축의 신호를 차단하는 것을 목표로 한다.

TIGIT는 활성화된 T 세포와 자연살해세포의 표면에 발현되어, 이들의 기능을 억제하는 역할을 한다. 특히 종양 미세환경 내에서는 T 세포가 지속적으로 항원에 노출되면서 기능이 저하되는 상태, 즉 'T 세포 고갈'이 발생하는데, TIGIT는 이 고갈 과정에서 중요한 조절자로 작용한다. 고갈된 T 세포는 증식 능력이 떨어지고, 사이토카인 분비가 감소하며, 종양 세포를 효과적으로 제거하지 못한다. TIGIT 신호는 이러한 고갈 상태를 유지하거나 악화시키는 방향으로 작용한다.

따라서 TIGIT를 표적으로 하는 억제제(항체)를 투여하면, 이 신호 경로가 차단되어 고갈된 T 세포의 기능이 부분적으로 회복될 수 있다. 이는 T 세포의 증식 능력 향상, 효과기 기능 회복, 그리고 종양 세포에 대한 살상 능력 증가로 이어진다. 이 메커니즘은 PD-1이나 CTLA-4 같은 다른 면역관문 억제제가 작용하는 방식과 유사한 맥락을 가진다. TIGIT 억제는 특히 CD8+ T 세포라고 불리는 주요한 종양 살상 T 세포의 기능 회복에 중요한 영향을 미치는 것으로 알려져 있다.

TIGIT는 다른 주요 면역관문 단백질들과 복잡한 네트워크를 형성하며, 특히 PD-1 및 CTLA-4와의 상호작용이 주목받는다. 이들은 모두 T 세포의 활성을 억제하는 공통된 목적을 가지지만, 작용 시기와 메커니즘이 다르다. CTLA-4는 림프절에서 T 세포의 초기 활성화 단계를 조절하는 반면, PD-1은 말초 조직이나 종양 미세환경에서 지속적인 T 세포 기능을 억제한다. TIGIT는 자연살해세포와 T 세포 모두에서 발현되며, 특히 CD155와의 결합을 통해 직접적인 억제 신호를 전달하고, 경쟁적 차단을 통해 자극성 수용체인 CD226의 기능을 간접적으로 방해한다.

이러한 억제성 수용체들은 종종 동시에 발현되어 상승적인 억제 효과를 나타내는 경우가 많다. 예를 들어, 종양 침윤 림프구에서 TIGIT와 PD-1이 함께 고발현되는 경우가 빈번히 관찰된다. 이는 암 면역 치료에서 단일 면역관문 억제제의 효과가 제한될 수 있는 이유 중 하나로, 여러 경로를 동시에 차단하는 병용 요법의 타당성을 뒷받침한다. TIGIT와 PD-1/PD-L1 경로를 동시에 표적하는 치료법은 상호 보완적인 메커니즘을 통해 더 강력한 항종양 면역 반응을 유도할 가능성이 있다.

또한 TIGIT는 림프구 활성화에 관여하는 공동자극 수용체인 CD226과 동일한 리간드(CD155 및 CD112)를 공유하며 경쟁한다는 점에서 독특한 위치를 차지한다. TIGIT가 CD155에 더 높은 친화력으로 결합하면, CD226의 결합을 물리적으로 방해하고 세포 내 신호 전달도 억제한다. 따라서 TIGIT 억제는 CD226 매개 자극 신호의 상실로 이어져 이중고의 면역 억제 효과를 발생시킨다. 이는 TIGIT를 표적함으로써 억제 신호 제거와 자극 신호 회복이라는 두 가지 이점을 동시에 기대할 수 있음을 시사한다.

TIGIT를 표적으로 하는 단일 요법은, 다른 면역 체크포인트 억제제와 병용하지 않고 TIGIT 억제 항체 하나만을 사용하여 암을 치료하는 접근법이다. 이는 TIGIT 경로가 암 미세환경에서 T 세포와 자연살해세포의 기능을 억제하는 주요 메커니즘임을 전제로 한다. 단일 요법의 목표는 TIGIT와 그 리간드인 CD155 또는 CD112의 상호작용을 차단함으로써, 억제된 항종양 면역 반응을 회복시키고 암세포에 대한 면역 공격을 촉진하는 것이다.

초기 임상 연구들은 주로 고형암 환자들을 대상으로 TIGIT 억제 항체의 안전성과 내약성을 평가하는 1상 시험으로 진행되었다. 이러한 연구들은 단일 요법이 일반적으로 잘 견디는 안전 프로필을 보이며, 심각한 면역 관련 부작용의 발생률이 PD-1 또는 CTLA-4 억제제 단독 요법에 비해 상대적으로 낮을 수 있음을 시사했다. 그러나, 단일 요법으로서의 객관적 반응률은 암의 종류와 환자 집단에 따라 다양하게 나타났으며, 일부 환자군에서는 제한적인 효능을 보이기도 했다.

이러한 결과는 TIGIT 경로의 억제가 단독으로는 충분한 항종양 효과를 내기 어려울 수 있음을 의미하며, 이는 다른 면역 억제 경로들의 중복적 존재나 암 미세환경의 복잡성과 연관될 수 있다. 따라서, 현재 많은 임상 개발 노력은 TIGIT 억제제를 기존의 PD-1/PD-L1 차단제와 같은 다른 면역 치료제와 결합하는 병용 요법에 집중되어 있다. 단일 요법에 대한 연구는 주로 약물의 기초적인 약동학적, 약력학적 특성과 초기 신호를 확인하는 데 중요한 역할을 하고 있다.

TIGIT 억제제의 단일 요법은 일부 환자에서 효과를 보였으나, 반응률이 제한적이어서 현재는 다른 면역 치료제와의 병용 요법이 활발히 연구되고 있다. 특히, PD-1/PD-L1 차단제와의 병용이 가장 널리 시도되고 있으며, 이는 두 경로가 서로 다른 메커니즘으로 T 세포 기능을 억제하기 때문이다. TIGIT은 활성화된 T 세포와 자연살해세포에서 발현되어 CD155와 결합해 직접적인 억제 신호를 전달하는 반면, PD-1 경로는 T 세포의 항원 인식 후 지속적인 활성화를 방해한다. 따라서 두 경로를 동시에 차단하면 시너지 효과를 통해 더 강력한 항종양 면역 반응을 유도할 수 있을 것으로 기대된다.

이외에도 TIGIT 억제제는 CTLA-4 억제제, LAG-3 억제제, 또는 기존의 화학요법, 방사선치료, 표적치료제 등 다양한 치료법과의 병용 가능성을 탐구하는 임상 시험이 진행 중이다. 예를 들어, 비소세포폐암, 소세포폐암, 두경부암, 식도암, 유방암, 위암, 간세포암 등 다양한 고형암을 대상으로 한 2상 및 3상 임상 시험이 다수 존재한다. 이러한 병용 요법 연구는 암 미세환경의 복잡한 면역 억제 네트워크를 극복하기 위한 전략의 일환이다.

병용 요법의 주요 목표 중 하나는 TIGIT 단일 요법에 반응하지 않거나 PD-1/PD-L1 억제제에 내성을 보인 환자들에게 새로운 치료 옵션을 제공하는 것이다. 초기 임상 데이터는 특정 병용 요법이 단일 요법 대비 향상된 반응률과 생존 기간 연장을 보여줄 가능성을 시사하고 있으나, 아직 많은 연구가 완료 단계에 이르지 못했다. 또한, 병용 시 발생할 수 있는 중복된 또는 새로운 부작용 프로파일에 대한 평가도 중요한 연구 과제로 남아 있다.