TCA 회로(크렙스 회로)편집자 확인

한스 크렙스는 1937년에 시트르산을 포함한 일련의 순환적 반응이 세포 호흡의 핵심 경로임을 규명했다. 그는 옥살아세트산이 아세틸-CoA와 결합하여 시트르산을 형성하고, 이후 일련의 반응을 거쳐 다시 옥살아세트산으로 재생성되는 과정을 제안했다. 이 연구는 당시까지 단편적으로 알려졌던 여러 반응들을 하나의 통합된 순환 경로로 연결하는 결정적 역할을 했다.

크렙스의 연구는 근육 조직과 간 조직 현탁액을 이용한 실험에서 비롯되었다. 그는 다양한 중간체를 반응계에 첨가하여 산소 소비량의 변화를 측정하는 방법[3]을 사용했다. 특히 말산, 숙신산, 푸마르산, 시트르산 등의 유기산이 빠르게 산화된다는 사실을 발견했고, 이 물질들이 서로 변환될 수 있는 순환 구조를 가진다는 가설을 세웠다.

이 연구 결과는 1937년 《Enzymologia》 저널에 "동물 조직에서의 시트르산 합성에 관하여"라는 논문으로 발표되었다. 그의 발견은 에너지 대사의 중심 메커니즘을 밝혔을 뿐만 아니라, 효소와 조효소가 복잡한 생화학적 경로에서 어떻게 협력하는지 이해하는 데 기초를 제공했다. 이 공로로 한스 크렙스는 1953년에 프리츠 리프만과 함께 노벨 생리학·의학상을 수상했다.

회로 규명 과정은 한스 크렙스와 윌리엄 존슨의 협력적 연구를 통해 본격적으로 진행되었다. 1937년, 그들은 시트르산이 숙시네이트와 푸마르산을 통해 빠르게 재생된다는 사실을 확인했으며, 이 반응들이 순환적 구조를 이룬다는 가설을 세웠다. 이후 α-케토글루타르산, 숙시닐-CoA, 옥살아세트산 등이 차례로 반응 고리에 포함됨을 증명해 나갔다.

연구팀은 조효소 A의 발견과 같은 당시의 생화학적 발전을 활용했다. 특히, 아세틸-CoA가 옥살아세트산과 결합하여 시트르산을 형성하는 반응이 회로의 시작점임을 규명하는 것이 핵심이었다. 이 과정에서 시트르산 합성효소, 아코니테이스, 이소시트르산 탈수소효소 등 일련의 효소들이 순차적으로 작용함을 밝혀냈다.

이러한 발견들은 조직 분쇄액이나 세포 추출물을 이용한 실험을 바탕으로 이루어졌다. 특정 기질을 첨가하거나 억제제를 사용하여 중간체가 축적되는 패턴을 분석함으로써 반응 순서를 추론했다. 최종적으로 8단계의 효소 반응으로 구성된 하나의 순환적 경로, 즉 TCA 회로가 제안되었고, 이는 세포 호흡의 핵심 메커니즘으로 받아들여지게 되었다.

TCA 회로의 첫 번째 단계는 아세틸-CoA가 4탄소 화합물인 옥살아세트산과 결합하여 6탄소 화합물인 시트르산을 형성하는 것이다. 이 반응은 시트르산 생성효소(시트레이트 신타아제)에 의해 촉매된다. 결합된 아세틸-CoA는 물 분자에 의해 가수분해되어 코엔자임 A(CoA)가 유리되고, 시트르산이 생성된다. 이 반응은 매우 높은 음의 자유 에너지 변화를 보여 실질적으로 비가역적이다.

다음 단계에서는 시트르산이 아코니트산을 거쳐 이소시트르산으로 이성질화된다. 이 과정은 아코니타아제에 의해 촉매되는 두 단계의 탈수-수화 반응으로 구성된다. 먼저 시트르산에서 물 분자가 제거되어 시스-아코니트산이 생성된 후, 다시 물 분자가 첨가되어 이소시트르산이 된다. 이 반응은 TCA 회로 내에서 삼탄산에서 삼탄산으로의 구조 재배열을 위한 준비 단계 역할을 한다.

초기 단계의 마지막 핵심 반응은 이소시트르산의 산화적 탈탄산이다. 이소시트르산 탈수소효소에 의해 촉매되는 이 반응에서, 이소시트르산은 산화되어 옥살숙신산 중간체를 형성하고, 이는 불안정하여 즉시 탈탄산되어 5탄소 화합물인 알파-케토글루타르산이 된다. 이 반응에서 최초의 고에너지 전자 운반체인 NAD+가 NADH로 환원되며, 이산화탄소 한 분자가 방출된다.

중간 단계는 시트르산이 옥살아세트산으로 재생성되기까지 일련의 산화 및 분자 재배열 반응을 포함한다. 이 단계에서 두 개의 이화수소효소 반응과 네 개의 탈수소효소 반응이 일어나며, 이 과정에서 다수의 NADH와 하나의 FADH2가 생성된다.

첫 번째 재배열은 아코니테이스에 의해 촉매된다. 이 효소는 시트르산에서 물 분자를 제거하여 시스-아코니트산을 형성한 후, 다시 물 분자를 첨가하여 이소시트르산으로 전환한다[5]. 이어서 이소시트르산 탈수소효소가 이소시트르산을 산화시켜 옥살숙신산을 만들고, 이 과정에서 NAD+가 NADH로 환원된다. 생성된 옥살숙신산은 동일한 효소 복합체에 의해 즉시 탈탄산되어 알파-케토글루타르산과 이산화탄소를 방출한다.

알파-케토글루타르산은 두 번째 탈탄산 반응의 기질이 된다. 알파-케토글루타르산 탈수소효소 복합체는 해당과정의 피루브산 탈수소효소 복합체와 유사한 구조와 기능을 가진다. 이 복합체는 알파-케토글루타르산을 산화적 탈탄산시켜 숙시닐-CoA를 생성하며, 이 반응에서 또 하나의 NADH가 생산되고 이산화탄소가 방출된다. 이후 숙시닐-CoA 합성효소(또는 숙시네이트 티오키네이스)가 숙시닐-CoA를 가수분해하여 숙시네이트와 자유 CoA를 만든다. 이 반응은 GTP를 직접 생성하는 TCA 회로 내 유일한 기질수준 인산화 단계이다[6]와 반응하여 ATP로 전환될 수 있다].

마지막으로, 숙시네이트는 숙시네이트 탈수소효소에 의해 푸마르산으로 산화된다. 이 효소는 TCA 회로에서 유일하게 미토콘드리아 내막에 결합해 있는 효소이며, 전자수용체로 FAD를 사용한다. 이 반응에서 FAD는 FADH2로 환원된다. 이후 푸마레이스가 푸마르산에 물을 첨가하여 말산을 생성하고, 최종적으로 말산 탈수소효소가 말산을 산화시켜 옥살아세트산을 재생성하면서 NAD+를 NADH로 환원시킨다. 이로써 회로가 완성되고 재생성된 옥살아세트산은 새로운 아세틸-CoA 분자와 반응할 준비를 마친다.

TCA 회로의 마지막 단계는 회로의 시작물질인 옥살아세트산을 재생성하여 순환을 완결하는 과정이다. 이 단계는 숙시닐-CoA에서 시작되며, 최종적으로 옥살아세트산이 만들어져 새로운 아세틸-CoA 분자와 결합할 수 있도록 준비한다.

먼저, 숙시닐-CoA는 숙시닐-CoA 합성효소(또는 숙시닐 티오키나제)에 의해 숙시네이트(숙신산)와 조효소 A(CoA)로 가수분해된다. 이 반응은 구아노신 삼인산(GTP)을 생성하는데, GTP는 아데노신 삼인산(ATP)과 쉽게 상호전환될 수 있는 고에너지 분자이다[7]. 다음으로, 숙시네이트는 숙시네이트 탈수소효소(복합체 II)에 의해 푸마레이트(푸마르산)로 산화된다. 이 효소는 TCA 회로 내에서 유일하게 미토콘드리아 내막에 결합해 있으며, 전자수용체로 플라빈 아데닌 디뉴클레오타이드(FAD)를 사용한다. 생성된 FADH₂는 전자전달계로 전자를 직접 전달한다.

마지막 두 단계를 거쳐 옥살아세트산이 재생된다. 푸마레이트는 푸마라아제에 의해 물 분자가 첨가되어 말산(L-말산)으로 전환된다. 최종적으로, 말산 탈수소효소가 말산을 옥살아세트산으로 산화시킨다. 이 반응에서는 니코틴아마이드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD⁺)가 전자수용체로 작용하여 NADH가 생성된다. 이렇게 재생된 옥살아세트산은 다시 첫 번째 반응으로 돌아가 새로운 아세틸-CoA 분자와 결합하여 TCA 회로의 새로운 순환을 시작한다.

TCA 회로는 총 8종의 주요 효소에 의해 촉매되는 일련의 반응으로 구성된다. 각 효소는 특정 반응을 담당하며, 그 순차적인 작용을 통해 회로가 원활히 진행된다.

주요 효소 8종과 그 역할은 다음과 같다.

이들 효소 중 일부는 조절 지점으로 작용한다. 특히, 시트르산 생성효소, 이소시트르산 탈수소효소, α-케토글루타르산 탈수소효소 복합체의 활성은 에너지 상태([ATP]/[ADP] 비율)와 대사 중간체 농도에 의해 정교하게 조절된다[8]. 이 효소들의 협조적인 작용 덕분에 TCA 회로는 에너지 생산과 중간체 공급이라는 두 가지 핵심 기능을 효율적으로 수행할 수 있다.

TCA 회로의 효율적인 운행에는 NAD+(니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드)와 FAD(플라빈 아데닌 디뉴클레오타이드)라는 두 가지 주요 전자 수용체, 그리고 아세틸-CoA를 운반하는 조효소 A(CoA)가 필수적인 역할을 담당한다.

NAD+는 이소시트르산 탈수소효소, α-케토글루타르산 탈수소효소 복합체, 말산 탈수소효소 반응에서 수소화물 이온(H-)을 받아들여 NADH로 환원된다. 생성된 NADH는 이후 전자전달계로 이동하여 산화적 인산화를 통해 다량의 ATP를 생성하는 데 기여한다. FAD는 석신산 탈수소효소 반응에서 특이적으로 사용되며, 수소 원자(H)를 받아 FADH2로 환원된다. FADH2 또한 전자전달계에 전자를 공급하지만, NADH보다 낮은 에너지 준위에서 전자를 전달한다.

조효소 A(CoA)는 아실기 운반체로서 핵심 기능을 한다. TCA 회로의 시작 물질인 아세틸-CoA는 피루브산의 산화적 탈탄산 또는 지방산 산화 등을 통해 생성되어, 옥살아세트산과 결합하여 시트르산을 형성한다. 이 반응 후 CoA는 유리된 상태로 방출되어 재사용될 수 있다. 또한 회로 중간에 위치한 α-케토글루타르산이 α-케토글루타르산 탈수소효소 복합체에 의해 탈탄산되고 숙시닐-CoA를 형성할 때에도 CoA가 관여한다.

이들 조효소의 순환은 회로의 지속성을 보장한다. 전자 수용체인 NAD+와 FAD는 전자전달계에서 재산화되어 TCA 회로로 재투입되며, CoA는 아실기를 전달한 후 반복적으로 사용된다. 이들의 가용성과 산화/환원 상태는 TCA 회로의 전반적인 속도를 조절하는 중요한 요소 중 하나이다.

TCA 회로는 진핵생물의 경우 미토콘드리아 기질 내에서 진행된다. 원핵생물에서는 세포질에서 일어나지만, 진핵세포에서는 미토콘드리아의 이중 막 구조 안쪽 공간인 기질에 필요한 모든 효소가 위치해 있다.

이 위치는 에너지 생산의 효율성을 극대화한다. 해당과정을 통해 생성된 피루브산은 미토콘드리아 외막을 쉽게 통과한 후, 내막의 특수 수송체를 통해 기질로 운반된다. 기질 내에서 피루브산은 피루브산 탈수소효소 복합체에 의해 아세틸-CoA로 전환된 후 TCA 회로에 진입한다. 회로 작동에 필요한 주요 조효소인 NAD+와 FAD도 기질 내에 풍부하게 존재한다.

미토콘드리아 기질에서의 진행은 산화적 인산화와의 직접적인 연결을 가능하게 한다. TCA 회로에서 생성된 NADH와 FADH2는 내막에 위치한 전자전달계에 바로 전자를 공급할 수 있다. 이로 인해 생성된 양성자 기울기는 ATP 합성효소를 통해 ATP를 생산하는 데 사용된다. 따라서 TCA 회로는 미토콘드리아라는 특정 세포 소기관에 국소화됨으로써 에너지 변환의 효율성을 높인다.

TCA 회로의 활성은 주로 알로스테릭 조절을 통해 세밀하게 통제된다. 이는 회로의 초기 단계와 주요 분기점에서 작용하는 효소들이 대사 중간체나 에너지 상태를 나타내는 분자에 의해 직접적으로 억제되거나 활성화되는 방식이다. 대표적으로, 최종 생성물인 ATP와 NADH는 시트르산 합성효소, 이소시트르산 탈수소효소, 알파-케토글루타르산 탈수소효소 복합체 등의 핵심 효소들을 억제한다. 반면, AMP나 ADP와 같이 에너지 부족 상태를 알리는 분자들은 이러한 효소들을 활성화시켜 회로의 흐름을 촉진한다. 또한, 시트르산은 해당과정의 조절 효소인 포스포프럭토키네이스-1을 억제하여 당의 분해를 늦추는 피드백 신호로도 작용한다.

호르몬은 이러한 알로스테릭 조절을 장기적이고 전신적으로 조정한다. 인슐린은 혈당 강하 시 TCA 회로와 관련된 대사 경로를 전반적으로 촉진하는 방향으로 작용한다. 인슐린은 피루브산 탈수소효소 복합체의 탈인산화를 유도하여 활성화시키고, 해당과정 및 지방산 합성을 증가시켜 TCA 회로로 유입되는 아세틸-CoA의 공급을 늘린다. 반대로, 글루카곤과 에피네프린 같은 혈당 상승 호르몬들은 피루브산 탈수소효소 복합체를 인산화시켜 불활성화함으로써 TCA 회로의 기질 공급을 줄인다. 또한 이들은 지방 분해를 촉진하여 생성된 지방산이 베타 산화를 거쳐 TCA 회로에 참여하도록 유도하기도 한다.

이러한 다층적인 조절 기전은 세포의 에너지 수요와 공급, 그리고 영양 상태에 맞춰 TCA 회로의 속도를 최적화한다. 에너지가 충분한 상태(ATP/NADH 농도 높음)에서는 회로가 억제되어 불필요한 연료 분해를 방지하고, 에너지가 필요한 상태(ADP/AMP 농도 높음) 또는 인슐린 신호 하에서는 회로가 가속화되어 ATP 생산과 중간체 공급을 보장한다.

TCA 회로는 한 분자의 아세틸-CoA가 완전히 산화될 때 직접적으로는 소량의 ATP를 생산하지만, 간접적으로는 다량의 ATP 생산을 위한 환원 당량을 공급하는 핵심적인 역할을 한다.

직접적인 ATP 생산은 GTP 형태로 이루어진다. 회로의 한 단계인 숙시닐-CoA에서 숙시네이트로의 전환 과정에서 숙시닐-CoA 합성효소에 의해 기질수준 인산화가 일어나, GDP에 인산기가 전달되어 GTP가 생성된다[10]. 이는 TCA 회로 1회전당 1분자의 GTP(또는 ATP)를 직접 생산한다는 것을 의미한다.

그러나 TCA 회로의 진정한 에너지 생산 중요성은 NADH와 FADH2라는 환원된 조효소의 대량 생성에 있다. 회로가 한 바퀴 돌면, 이소시트르산, 알파-케토글루타르산, 말산의 산화 과정에서 총 3분자의 NADH가 생성된다. 또한 숙시네이트에서 푸마르산으로의 전환 과정에서 FAD가 환원되어 1분자의 FADH2가 생성된다. 이 NADH와 FADH2는 미토콘드리아의 전자전달계로 이동하여 산화된다. 이 과정에서 방출되는 에너지는 양성자 기울기를 형성하는 데 사용되며, 최종적으로 ATP 합성효소를 통해 다량의 ATP가 생성된다. 일반적으로 1분자의 NADH는 약 2.5분자의 ATP를, 1분자의 FADH2는 약 1.5분자의 ATP를 생성하는 것으로 알려져 있다[11].

따라서, 한 분자의 아세틸-CoA가 TCA 회로를 통해 완전히 산화될 때 생성되는 에너지 생산량을 요약하면 다음과 같다.

결론적으로 TCA 회로는 해당과정 등에서 유래한 탄수화물, 지방산 산화에서 유래한 지질, 그리고 아미노산 분해 산물 등 다양한 연료 분자의 최종 산화 경로로서, 이들로부터 추출된 대부분의 화학 에너지를 NADH와 FADH2 형태로 포집하여, 전자전달계를 통한 효율적인 산화적 인산화를 가능하게 함으로써 세포의 주요 에너지원인 ATP를 대량 공급한다.

TCA 회로는 단순히 ATP를 생산하는 에너지 공장을 넘어, 세포의 다양한 생합성 경로에 필요한 핵심 대사 중간체들을 지속적으로 공급하는 허브 역할을 한다. 이 회로에서 생성되는 여러 가지 화합물들은 아미노산, 핵산, 포르피린 등의 전구체로 사용되어 생명 유지에 필수적인 물질들의 합성 기반을 제공한다.

예를 들어, 시트르산은 지방산과 스테롤 합성에 필요한 아세틸-CoA를 세포질로 운반하는 매개체 역할을 한다. α-케토글루타르산은 글루타메이트를 거쳐 다른 아미노산들로 전환될 수 있으며, 숙시닐-CoA는 헴 합성의 출발 물질이다. 또한, 옥살아세트산은 글루코네오제네시스를 통해 포도당을 재합성하는 경로로 들어갈 수 있다.

이처럼 TCA 회로의 중간체들이 끊임없이 유출되면 회로 자체가 정지할 수 있으므로, 아나플레로틱 반응이라고 불리는 보충 반응들이 이를 메꾼다. 대표적으로 피루브산의 카르복실화를 통한 옥살아세트산 생성, 또는 글루탐산의 탈아미노화를 통한 α-케토글루타르산 생성 등이 있다. 따라서 TCA 회로는 에너지 생산과 생체 분자 합성이라는 두 가지 중추적 요구를 균형 있게 충족시키기 위해 정교하게 조절된다.

TCA 회로는 세포 호흡의 핵심 경로로서, 해당과정과 피루브산 산화 과정을 통해 생성된 아세틸-CoA를 최종 수용체로 삼아 시작된다. 해당과정은 세포질에서 글루코스 한 분자를 두 분자의 피루브산으로 분해하며, 이 과정에서 소량의 ATP와 NADH가 생성된다. 생성된 피루브산은 이후 미토콘드리아 기질로 이동하여 본격적인 산화 과정에 들어간다.

피루브산 산화는 TCA 회로로의 진입을 결정짓는 중요한 관문이다. 미토콘드리아 기질에서, 피루브산 탈수소효소 복합체의 작용에 의해 피루브산 한 분자는 탈탄산되어 이산화 탄소를 방출하고, 남은 2탄소 단위가 조효소 A(CoA)와 결합하여 아세틸-CoA를 형성한다. 이 반응에서 한 분자의 NAD+가 NADH로 환원된다[12].

따라서, 해당과정과 피루브산 산화는 연속적으로 작동하여 포도당의 탄소 골격을 아세틸-CoA로 전환하는 역할을 한다. 이렇게 생성된 아세틸-CoA는 TCA 회로의 첫 번째 기질인 시트르산 합성에 직접적으로 사용되어, 회로의 8단계 효소 반응을 개시하는 신호탄이 된다. 이 연결은 탄수화물 대사가 에너지 생산의 주축인 TCA 회로와 원활하게 연계되도록 보장한다.

TCA 회로는 해당과정이나 지방산 산화와 같은 다른 주요 대사 경로로부터 생성된 아세틸-CoA를 최종적으로 처리하는 중심적인 경로이다. 지방산이 베타 산화 과정을 통해 분해될 때, 그 결과물은 바로 TCA 회로로 진입할 수 있는 아세틸-CoA이다. 이 연결을 통해 세포는 지방을 중요한 에너지원으로 활용할 수 있다. 즉, 지방산 산화는 TCA 회로에 필요한 연료를 공급하는 하나의 주요 경로 역할을 한다.

한편, TCA 회로는 글루코네오제네시스라는, 포도당을 새로 합성하는 과정에도 중요한 중간체를 제공한다. TCA 회로의 중간체인 옥살아세트산은 포도당 합성의 출발 물질이 될 수 있다. 옥살아세트산은 포스포엔올피루브산 카르복시키네이스 효소에 의해 포스포엔올피루브산으로 전환되어, 이후 역으로 해당과정을 거쳐 포도당이 생성되는 경로로 들어선다.

이러한 연결은 정교하게 조절된다. TCA 회로의 중간체가 글루코네오제네시스로 빠져나가면 회로 자체가 정체될 수 있다. 이를 보충하기 위해 아나플레로틱 반응이 일어난다. 예를 들어, 피루브산 카르복실화 효소가 피루브산을 카르복실화하여 옥살아세트산을 새로 합성하면, TCA 회로의 중간체 풀을 유지하면서도 글루코네오제네시스를 지속할 수 있게 된다.

요약하면, TCA 회로는 지방산 산화로부터 에너지 생산을 위한 기질을 받아들이는 동시에, 글루코네오제네시스를 위한 탄소 골격을 공급하는 교차로 역할을 한다. 이 연결망은 세포가 에너지원과 생합성 전구체에 대한 수요에 따라 대사 흐름을 유연하게 전환할 수 있게 한다.

TCA 회로의 효소나 조효소에 선천적 결함이 있는 경우 발생하는 질환군을 통칭한다. 이러한 결함은 유전자 돌연변이에 의해 유발되며, 해당 효소가 촉매하는 반응의 중간대사산물이 비정상적으로 축적되거나 부족해지는 것이 주요 병리 기전이다. 대부분 상염색체 열성으로 유전되며, 증상은 일반적으로 영유아기나 어린 시절에 나타난다.

주요 질환으로는 시트르산이 다음 단계로 전환되지 못해 축적되는 시트르산뇨증, 아이소시트르산 대사 장애인 아이소시트르산뇨증, 그리고 알파-케토글루타르산의 대사 이상과 관련된 다양한 질환이 있다. 특히, 숙시닐-CoA 생성 경로의 결함은 헤모글로빈 합성에 필요한 헴의 생성을 방해하여 빈혈을 유발할 수 있다. 임상 증상은 매우 다양하지만, 신경학적 장애(발달 지연, 경련, 저긴장증), 대사성 산증, 구토, 발달 부진 등이 흔히 관찰된다.

진단은 일반적으로 소변 내 유기산 프로필 분석, 혈장 내 아미노산 및 카르니틴 분석, 그리고 효소 활성도 측정이나 유전자 분석을 통해 이루어진다. 치료는 명확한 치료법이 제한적이며, 주로 증상 관리와 대사 위기 예방에 초점을 맞춘다. 특정 질환의 경우, 축적되는 독성 대사산물의 생성을 줄이기 위해 제한된 단백질 섭취, 또는 결핍된 대사산물을 보충하는 치료(예: 시트르산 회로 하류 물질 보충)가 시도될 수 있다.

이러한 질환들은 발생 빈도가 매우 낮은 희귀질환에 속하지만, TCA 회로가 세포 대사의 핵심이기 때문에 그 영향은 중대하다. 조기 진단과 관리가 신경학적 손상을 최소화하고 예후를 개선하는 데 중요하다.

암세포는 정상 세포와 구별되는 독특한 대사 특성을 보이며, 이를 바르부르크 효과라고 부른다. 이는 암세포가 산소가 충분히 존재함에도 불구하고 해당과정을 통한 젖산 발효에 크게 의존하여 에너지를 생산하는 현상을 가리킨다. 결과적으로 TCA 회로와 산화적 인산화의 효율적인 에너지 생산 경로보다는 덜 효율적인 해당과정을 선호하게 된다[14]. 이러한 대사 전환은 빠른 증식에 필요한 생체분자 합성을 위한 전구체를 공급하고, 활성산소 종에 의한 손상을 줄이는 데 기여하는 것으로 여겨진다.

암세포에서 TCA 회로의 활동은 감소하거나 변형될 수 있지만, 회로가 완전히 정지하는 것은 아니다. 오히려 TCA 회로는 에너지 생산보다는 세포 성장과 분열에 필요한 물질을 합성하는 데 필요한 대사 중간체를 공급하는 '분지 합성 경로'의 역할로 기능이 재편성된다. 예를 들어, 시트르산은 세포질로 운반되어 지방산 합성의 주요 탄소 공급원이 되며, α-케토글루타르산은 글루타민 대사를 통해 다른 아미노산과 퓨린 합성에 기여한다.

이러한 대사 재편성은 암 치료의 새로운 표적이 될 수 있다. 암세포가 특정 대사 경로에 의존하는 점을 공략하는 약물 개발이 활발히 진행 중이다. 예를 들어, 지방산 합성을 억제하거나, 변형된 TCA 회로 효소를 표적으로 하는 접근법이 연구되고 있다. 또한, 일부 암세포는 이소시트르산 탈수소효소나 숙시네이트 탈수소효소와 같은 TCA 회로 관련 효소에 돌연변이가 발생하여, 온코메타볼라이트라고 불리는 대사물을 축적시키고 암 발생을 촉진하기도 한다. 따라서 TCA 회로는 암 생물학에서 단순한 에너지 공장을 넘어서, 세포 성장과 증식을 조절하는 핵심 허브 역할을 한다.