화학요법 (r1)

세포주기 특이성은 화학요법 약물이 암세포의 성장 주기 중 특정 단계에서만 활발히 작용하는 성질을 가리킨다. 모든 세포는 G1기, S기, G2기, M기로 구성된 세포주기를 통해 분열하며, 각 단계에서 수행하는 생화학적 과정이 다르다. 세포주기 특이성 약물은 이 중 특정 단계의 과정을 표적으로 삼아 작용한다. 예를 들어, 항대사물질은 주로 DNA를 합성하는 S기에, 식물알칼로이드는 세포가 분열하는 M기에 선택적으로 작용한다.

이와 반대로, 알킬화제나 항암항생제와 같은 세포주기 비특이성 약물은 세포가 활발히 분열 중이든 휴지기에 있든 관계없이 DNA 자체에 손상을 입혀 작용한다. 따라서 이들은 분열 속도가 느린 암세포에도 어느 정도 효과를 나타낼 수 있다.

세포주기 특이성은 치료 전략에 중요한 시사점을 제공한다. 대부분의 암 조직 내 세포는 동시에 같은 단계에 있지 않기 때문에, 단일 약물을 한 번 투여하는 것으로는 모든 암세포를 제거하기 어렵다. 따라서 특정 간격을 두고 반복적으로 약물을 투여하거나, 서로 다른 세포주기 단계를 공격하는 약물들을 병용하여 치료 효과를 극대화하는 전략이 사용된다[1].

세포독성 기전은 화학요법 약물이 암세포를 사멸시키는 분자 수준의 작용 방식을 의미한다. 약물의 종류에 따라 주요 표적과 작용 방식이 다르지만, 궁극적으로는 암세포의 DNA 복제, 단백질 합성, 세포 분열과 같은 핵심 생명 활동을 방해하여 세포 사멸(세포자살)을 유도하는 공통된 목표를 가진다.

주요 작용 기전은 다음과 같이 분류할 수 있다.

예를 들어, 알킬화제는 DNA의 염기, 특히 구아닌에 알킬기를 공유 결합시켜 DNA 가닥 내 또는 가닥 사이의 교차결합을 유발한다. 이로 인해 DNA 이중나선이 풀리지 못하고, 복제 및 전사 과정이 심각하게 방해받아 세포가 사멸하게 된다. 한편, 항대사물질은 정상적인 퓨린이나 피리미딘의 구조와 유사하여 DNA 합성 과정에 침투한다. 이들은 DNA에 결합하거나 핵산 합성에 필수적인 효소(예: 디하이드로폴산 환원효소, 티미딜산 합성효소)를 억제함으로써 DNA 합성을 중단시킨다.

세포주기의 M기(분열기)에 특이적으로 작용하는 미세소관 억제제(예: 빈카알칼로이드, 택산)는 방추사 미세소관의 역동적 불안정성을 변화시킨다. 이는 염색체의 적절한 분리를 방해하여 세포 분열을 정지시키고, 결국 세포사멸을 초래한다. 이러한 다양한 기전들은 종종 서로 보완적으로 사용되어, 서로 다른 약물이 암세포의 여러 취약점을 동시에 공격하는 병용화학요법의 근간을 이룬다.

알킬화제는 화학요법에서 가장 오래된 부류의 약물 중 하나로, DNA 분자에 알킬기를 공유 결합시켜 DNA의 구조와 기능을 손상시키는 방식으로 작용한다. 이 과정을 알킬화라고 부른다. 주로 DNA의 구아닌 염기에 결합하여 DNA 사슬 내 또는 사슬 간 가교를 형성하거나, 염기의 오조합을 유발한다. 이로 인해 DNA 복제와 전사가 방해받고, 세포는 세포사멸에 이르게 된다.

알킬화제는 세포주기 비특이성 약물로 분류된다. 즉, 휴지기(G0기)를 포함한 모든 세포주기 단계에서 활성을 나타낼 수 있어, 상대적으로 증식이 느린 종양에도 효과를 기대할 수 있다. 그러나 이 특성은 정상 세포, 특히 빠르게 분열하는 조혈모세포나 점막세포에도 영향을 미쳐 다양한 부작용을 초래하는 원인이 된다.

대표적인 알킬화제와 그 주요 적응증은 다음과 같다.

이들 약물은 구조와 부위에 따라 질소 머스터드 유도체, 니트로소우레아, 플래티늄 유도체 등으로 세분화된다. 플래티늄 유도체(시스플라틴, 카보플라틴 등)는 특이하게 금속 원자를 포함하며, 작용 기전은 유사하지만 별도로 분류하기도 한다. 알킬화제의 주요 문제점은 장기간 사용 시 골수억제와 함께 이차성 백혈병을 유발할 수 있는 위험성이 있다는 점이다.

항대사물질은 정상적인 세포 대사 과정에 필요한 물질과 화학 구조가 유사하여, 그 대사 경로에 개입하여 방해함으로써 항암 효과를 나타내는 약물군이다. 이들은 주로 DNA 합성에 필요한 전구물질의 역할을 모방하거나, 합성에 관여하는 효소를 억제하여 암세포의 증식을 차단한다. 대부분의 항대사물질은 세포주기 중 S기(DNA 합성기)에 특이적으로 작용한다.

화학 구조와 표적 효소에 따라 여러 하위 계열로 나눌 수 있다. 주요 계열로는 엽산 대사 길항제(예: 메토트렉세이트), 퓨린 유사체(예: 메르캅토퓨린, 플루다라빈), 피리미딘 유사체(예: 5-플루오로우라실, 시타라빈, 젬시타빈), 그리고 리보뉴클레오타이드 환원효소 억제제(예: 하이드록시우레아) 등이 있다. 각 계열은 특정 대사 경로를 표적으로 삼는다.

이들 약물은 급성 및 만성 백혈병, 유방암, 대장암, 췌장암 등 다양한 암종의 치료에 널리 사용된다. 그러나 정상 세포, 특히 분열이 활발한 골수 세포나 점막 세포의 대사에도 영향을 미치기 때문에, 골수억제와 구내염, 설사 등의 부작용이 흔히 발생한다. 약물의 선택과 용량은 암의 종류와 환자의 상태에 따라 결정된다.

식물알칼로이드는 특정 식물에서 추출되거나 그 구조를 모방하여 합성된 항암제군을 가리킨다. 이들 약물은 주로 미세소관의 기능을 방해하여 세포 분열을 저지함으로써 항암 효과를 나타낸다. 대표적으로 빈크리스틴, 빈블라스틴, 파클리탁셀, 도세탁셀 등이 있으며, 각각 미세소관에 서로 다른 방식으로 작용한다.

이들 약물은 그 작용 기전에 따라 크게 두 가지 범주로 나뉜다. 빈크리스틴과 같은 빈카 알칼로이드는 미세소관의 중합을 억제하여 방추사의 형성을 방해한다. 반면, 탁산 계열 약물인 파클리탁셀 등은 미세소관의 해리를 억제하여 과도하게 안정화시킴으로써 정상적인 세포 분열 과정을 마비시킨다[2]. 두 기전 모두 최종적으로는 세포사멸을 유도한다.

임상 적용 시 주의할 점은 이들 약물의 부작용 프로필이 서로 상이하다는 것이다. 예를 들어, 빈크리스틴은 말초 신경병증을 유발하는 경우가 많고, 파클리탁셀은 심한 과민반응과 호중구감소증을 일으킬 수 있다. 이리노테칸은 심한 설사를 동반할 수 있어 세심한 관리가 필요하다. 따라서 치료 시 암의 종류와 환자의 상태에 따라 약물을 신중하게 선택하며, 부작용을 완화하기 위한 예방적 조치가 동반된다.

항암항생제는 미생물이 생산하는 물질에서 유래하거나 그 구조를 모방하여 합성한 항암제의 한 부류이다. 이들은 주로 DNA에 직접 결합하거나 DNA의 복제 및 전사 과정을 방해하여 암세포의 증식을 억제한다. 일반적인 항생제와 달리 세균을 표적으로 하지 않으며, 그 이름은 생산 기원에서 비롯되었다.

주요 작용 기전은 다음과 같다. 대부분의 항암항생제는 DNA 이중나선 사이에 끼어들어가거나(인터칼레이션) DNA 가닥을 절단하여 복제를 방해한다. 이로 인해 암세포의 세포사멸이 유도된다. 이들 약물은 세포주기 특이성을 보이지만, 주로 G2기와 S기에서 활성을 나타낸다.

대표적인 항암항생제와 그 주요 특징은 다음과 같다.

이들 약물은 강력한 항암 효과를 지니지만, 심장독성(독소루비신), 폐섬유화(블레오마이신), 골수억제 등 중증의 부작용을 동반할 수 있다. 따라서 용량 제한과 함께 투여 중 심기능, 폐기능 등을 주기적으로 모니터링해야 한다.

표적치료제는 암세포의 성장, 분열, 생존, 전이에 관여하는 특정 분자 표적을 선택적으로 억제하는 약물군이다. 전통적인 세포독성 항암제가 빠르게 분열하는 모든 세포를 무차별적으로 공격하는 것과 달리, 암세포에 특이적으로 과발현되거나 변이된 단백질이나 신호 전달 경로를 표적으로 삼아 작용한다. 이로 인해 정상 세포에 대한 독성을 상대적으로 줄이면서 치료 효과를 높이는 것을 목표로 한다.

표적치료제는 그 작용 표적에 따라 크게 단클론항체와 소분자 억제제로 구분된다. 단클론항체는 주로 세포 외부의 수용체나 혈관 내 순환하는 성장 인자에 결합하여 신호를 차단하는 반면, 소분자 억제제는 주로 세포 내부로 침투하여 효소(예: 티로신 키나아제)의 활성을 억제한다. 주요 작용 기전은 다음과 같다.

이러한 약물들은 특정 바이오마커 검사를 통해 적합한 환자를 선별하여 사용하는 것이 핵심이다. 예를 들어, 이마티닙은 만성 골수성 백혈병에서 발견되는 BCR-ABL 융합 단백질을 표적으로 하며, 트라스투주맙은 유방암에서 HER2 단백이 과발현된 경우에 효과적이다. 그러나 표적 치료제도 내성 발생, 오프-타겟 독성, 고가의 비용 등의 한계를 지니고 있으며, 지속적인 연구를 통해 새로운 표적 발굴과 기존 내성 극복을 위한 차세대 약물 개발이 진행되고 있다.

단독요법은 한 가지 항암제만을 사용하여 치료하는 방식을 말한다. 이 방법은 일반적으로 부작용의 종류와 심각도가 비교적 예측 가능하며, 치료 계획이 단순하다는 장점이 있다. 주로 고령 환자나 전신 상태가 좋지 않아 강력한 병용요법을 견디기 어려운 경우, 또는 완화 목적의 치료에서 선택된다. 또한 특정 암종에서 단일 약제로도 충분한 효과를 보이는 경우에도 적용된다[4]] 치료에서 빈블라스틴 단독 사용].

병용요법은 서로 다른 작용 기전을 가진 두 가지 이상의 항암제를 조합하여 사용하는 방식이다. 이는 단일 약제에 내성을 가진 암세포를 공격할 가능성을 높이고, 상승 효과를 통해 치료 효과를 극대화하는 것을 목표로 한다. 그러나 각 약제의 부작용이 중첩되거나 상호작용하여 새로운 독성이 나타날 수 있으며, 치료 계획이 복잡해지고 비용이 증가하는 단점이 있다. 대부분의 근치적 항암화학요법은 병용요법을 표준으로 삼는다.

병용요법을 설계할 때는 다음과 같은 원칙이 고려된다.

• 각 구성 약제가 단독으로 해당 암종에 대해 효과가 입증되어야 한다.

• 서로 다른 세포독성 기전을 가져 상승 작용을 기대할 수 있어야 한다.

• 주요 부작용의 중첩을 최소화하여 환자의 내약성을 유지해야 한다.

• 투여 일정과 주기가 조화를 이루어야 한다.

화학요법 약물은 치료 목표, 약물 특성, 환자 상태에 따라 다양한 경로와 주기로 투여된다. 적절한 투여 방법은 약물의 효과를 극대화하고 부작용을 최소화하는 데 중요하다.

투여 경로는 크게 전신적 투여와 국소적 투여로 나뉜다. 가장 일반적인 방법은 정맥 주사 또는 정맥 점적이다. 이는 약물이 혈류를 통해 전신에 빠르게 퍼져 암세포를 공격할 수 있게 한다. 일부 약물은 경구로 복용하기도 하며, 이는 환자가 병원 방문 없이 집에서 치료를 지속할 수 있게 한다. 특정 부위에 집중적으로 약물을 전달하기 위해 동맥 내 주입, 복강 내 주입, 척수강 내 주입 등을 사용하기도 한다. 예를 들어, 간 종양에는 간동맥을 통해, 뇌나 척수의 암성 수막염에는 척수강을 통해 직접 약물을 투여한다.

투여 주기는 약물의 독성에서 회복할 시간을 주기 위해 설계된다. 대부분의 화학요법은 주기적으로 반복되는 "코스" 또는 "사이클"로 이루어진다. 한 사이클은 약물 투여 기간과 그 후의 휴지기로 구성된다. 일반적인 주기는 2주, 3주, 또는 4주 간격이다. 이는 정상 세포, 특히 빠르게 재생되는 골수 세포가 손상에서 회복할 수 있는 시간을 제공하기 위함이다. 치료 계획은 암의 종류, 병기, 사용하는 약물 조합, 환자의 전반적인 건강 상태와 내약성에 따라 개별적으로 결정된다.

화학요법의 조혈계 부작용은 주로 골수 기능이 억제되어 발생한다. 대부분의 항암제는 빠르게 분열하는 세포를 표적으로 하기 때문에, 혈액 세포를 생성하는 골수 세포도 영향을 받는다. 이로 인해 백혈구, 적혈구, 혈소판 수치가 감소하는 골수억제가 나타난다. 이러한 부작용은 약물의 종류, 용량, 환자의 전반적인 건강 상태에 따라 그 정도와 지속 기간이 달라진다.

가장 흔하고 즉각적인 문제는 호중구를 포함한 백혈구 수의 감소, 즉 호중구감소증이다. 호중구는 감염에 대항하는 주요 방어 세포이므로, 이 수치가 떨어지면 심각한 감염 위험이 급격히 높아진다. 감염 증상이 나타나면 즉시 항생제 치료를 시작해야 한다. 경우에 따라 과립구집락자극인자(G-CSF)와 같은 성장 인자를 투여하여 백혈구 생성을 촉진하기도 한다.

적혈구 수가 감소하는 빈혈은 피로, 창백, 호흡 곤란 등의 증상을 유발한다. 중증 빈혈의 경우 수혈이 필요할 수 있으며, 일부 환자에게는 에리스로포이에틴(적혈구 생성촉진제)을 투여하기도 한다. 혈소판 수가 감소하는 혈소판감소증은 출혈 위험을 높인다. 멍이 쉽게 들거나, 잇몸 출혈, 코피, 심지어 내부 출혈이 발생할 수 있어 주의가 필요하다.

치료 주기 동안 정기적인 혈액검사를 통해 혈구 수를 모니터링하는 것이 필수적이다. 이를 바탕으로 다음 주기의 약물 용량을 조정하거나, 혈구 수가 회복될 때까지 치료 시기를 늦추는 등의 결정을 내린다.

화학요법으로 인한 소화기계 부작용은 매우 흔하며, 환자의 삶의 질과 치료 순응도에 큰 영향을 미친다. 주요 증상으로는 구토, 식욕부진, 구내염, 설사 등이 포함된다. 이러한 증상은 항암제가 빠르게 분열하는 소화기관의 정상 세포, 특히 구강 점막, 위장관 상피세포 등을 손상시키기 때문에 발생한다.

구토는 세로토닌 수용체 길항제나 NK1 수용체 길항제와 같은 강력한 구토억제제(항구토제)를 예방적으로 투여하여 관리한다. 구내염은 구강 위생 관리와 함께 국소 마취제나 코르티코스테로이드 함유 양치액을 사용하여 완화한다. 설사가 발생하면 수분과 전해질 보충이 중요하며, 심한 경우 로페라미드 같은 지사제를 사용한다.

식욕부진과 관련된 체중 감소를 예방하기 위해 영양 지원이 필수적이다. 소량씩 자주 섭취하고, 고단백·고칼로리 보충 식품을 활용하는 것이 권장된다. 증상이 심각할 경우, 일시적으로 화학요법 용량을 조절하거나 지연시키는 것도 고려된다.

화학요법은 암세포뿐만 아니라 정상 세포에도 영향을 미쳐 다양한 신경계 부작용을 일으킬 수 있다. 가장 흔한 것은 말초신경병증으로, 빈크리스틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 파클리탁셀 등의 약물에 의해 발생한다. 증상으로는 손발의 저림, 감각 이상, 통증, 근력 약화 등이 나타난다. 이러한 증상은 투여 용량에 비례하며, 심각한 경우 약물 용량을 조절하거나 중단해야 할 수도 있다. 일부 약물은 중추신경계에도 영향을 주어 인지 기능 저하(흔히 '화학 뇌'라고 불림), 두통, 어지러움 등을 유발하기도 한다.

기타 중요한 부작용으로는 심장독성, 신장독성, 폐독성, 생식기능 장애 등이 있다. 예를 들어, 독소루비신은 누적 용량에 비례하여 심근 손상을 일으킬 수 있어 정기적인 심초음파 검사가 필요하다. 시스플라틴은 신장에 독성을 나타낼 수 있어 충분한 수분 공급과 신기능 모니터링이 필수적이다. 일부 약물은 폐섬유화를 유발할 수 있으며, 사이클로포스파마이드나 이포스파마이드 같은 약물은 방광염을 일으킬 위험이 있다.

피부 및 모발에 대한 영향도 흔히 관찰된다. 대부분의 화학요법제는 탈모를 유발하며, 이는 일반적으로 일시적이다. 피부 건조, 발진, 손발 피부 증후군(손바닥과 발바닥의 홍반, 통증, 벗겨짐)이 특정 약물에서 나타날 수 있다. 또한 장기적인 관점에서, 일부 화학요법은 치료 후 수년이 지나서 이차성 암(예: 급성 골수성 백혈병) 발생 위험을 증가시킬 수 있다[5].

이러한 부작용들은 약물의 종류, 용량, 환자의 전반적인 건강 상태에 따라 그 정도와 빈도가 달라진다. 효과적인 암 치료와 함께 환자의 삶의 질을 유지하기 위해서는 각 부작용에 대한 사전 평가, 정기적인 모니터링, 그리고 증상 완화를 위한 적극적인 관리 전략이 필수적이다.

치료 목적에 따라 화학요법은 크게 근치적 치료, 보조적 치료, 완화적 치료로 구분된다. 각각의 접근 방식은 암의 병기, 환자의 전반적 상태, 치료 목표에 따라 선택된다.

근치적 화학요법은 암을 완전히 제거하여 완치를 목표로 한다. 주로 항암제에 매우 민감한 혈액암이나 일부 고형암에서 단독 또는 다른 치료법과 병행하여 시행된다. 예를 들어, 호지킨 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 고환암 등은 화학요법만으로도 높은 완치율을 보이는 대표적인 암종이다.

보조적 화학요법은 수술이나 방사선 치료와 같은 국소 치료 후, 잔류 미세암세포를 제거하여 재발 위험을 낮추고 생존율을 높이는 데 목적이 있다. 이는 국소 치료만으로는 제거하기 어려운 원격 전이의 가능성을 차단하기 위함이다. 반대로, 수술 전에 종양의 크기를 줄여 절제 가능성을 높이거나 장기 보존을 용이하게 하는 목적으로 시행하는 경우는 신보조 화학요법이라고 한다.

완화적 화학요법은 진행성 또는 전이성 암에서 완치보다는 증상 완화, 삶의 질 향상, 생명 연장을 주요 목표로 한다. 이 경우 치료의 이익(종양 축소, 통증 감소 등)과 독성(부작용) 간의 균형을 신중히 고려하여 치료 계획을 수립한다.

폐암, 유방암, 대장암, 림프종 등 주요 암종은 각각의 생물학적 특성과 진행 단계에 따라 서로 다른 화학요법 접근법을 적용받는다.

백혈병과 림프종과 같은 혈액암은 전신性疾病의 성격을 가지므로, 화학요법이 가장 핵심적인 치료 수단이 된다. 반면, 위암이나 췌장암과 같은 고형암에서는 수술이 가능한 경우 보조요법으로, 또는 국소 진행성 또는 전이성 질환에서 증상 완화와 생명 연장을 목표로 사용된다. 치료 선택은 암의 병기, 환자의 전신 상태, 그리고 최근에는 종양 유전체 분석 결과와 같은 생체표지자 정보를 종합적으로 고려하여 이루어진다.

전통적인 화학요법은 암의 조직학적 유형에 기반하여 광범위하게 적용되는 경우가 많았으나, 개별 환자의 종양이 지닌 고유한 분자·유전적 특성을 분석하여 최적의 치료법을 선택하는 정밀의학 접근법이 발전했다. 이 패러다임의 핵심은 생검을 통해 얻은 종양 조직에서 유전자 변이, 과발현, 생체표지자 등을 검출하고, 이에 따라 표적이 명확한 약물을 선택하는 것이다.

대표적인 예로, 유방암에서 HER2 단백질이 과발현된 경우 트라스투주맙 같은 표적치료제를 사용하며, 폐암에서는 EGFR이나 ALK 유전자 변이 여부에 따라 서로 다른 표적치료제가 1차 치료로 선택된다. 이러한 접근법은 효과를 극대화하면서 불필요한 독성을 줄이는 것을 목표로 한다.

실현을 위해선 차세대염기서열분석 같은 정밀 진단 기술이 필수적이며, 그 결과는 다음과 같은 치료 결정에 직접 반영된다.

맞춤 치료의 발전은 액체생검 기술의 등장으로 더욱 가속화되었다. 이는 혈액 내 순환하는 종양 DNA를 분석하여 침습적 생검 없이도 유전적 변이를 추적하고 약물 내성을 조기에 발견할 수 있게 한다[7]. 현재는 단일 유전자 검사를 넘어 여러 유전자를 한 번에 분석하는 패널 검사가 표준화되며, 표적 치료 영역이 지속적으로 확대되고 있다.

면역화학요법은 화학요법 약물과 면역관문억제제와 같은 면역요법 약물을 병용하는 치료 전략이다. 이 접근법은 두 가지 서로 다른 작용 기전을 동시에 활용하여 항암 치료의 효과를 증진시키는 것을 목표로 한다. 전통적인 화학요법 약물은 빠르게 분열하는 암세포를 직접 공격하여 사멸시키지만, 면역요법은 환자 자신의 면역체계를 활성화시켜 암세포를 인식하고 제거하도록 돕는다.

면역화학요법의 이론적 근거는 화학요법이 종양 미세환경을 변화시켜 면역 반응을 촉진할 수 있다는 점에 있다. 일부 화학요법 약물은 면역억제성 세포를 감소시키거나, 암세포의 항원 제시 능력을 증가시키며, 종양 침윤 림프구의 침투를 용이하게 하는 등 면역 체계가 암을 공격하기에 더 유리한 조건을 만들 수 있다[8]. 따라서 두 치료법의 병용은 상승 효과를 기대할 수 있다.

이 치료법은 특히 비소세포폐암, 삼중음성유방암, 위암 등 여러 고형암에서 표준 치료 옵션으로 자리 잡았다. 예를 들어, 펨브롤리주맙 (면역관문억제제)과 화학요법제의 병용 요법은 이전에 치료 옵션이 제한적이었던 많은 환자군에서 생존 기간을 유의미하게 연장하는 결과를 보였다. 치료 효과와 부작용 프로파일은 사용하는 구체적인 약물 조합과 암의 종류에 따라 크게 달라진다.

면역화학요법의 주요 도전 과제는 증가할 수 있는 독성과 높은 치료 비용이다. 화학요법의 전형적인 부작용과 면역요법 고유의 면역관련 부작용 (예: 간염, 폐렴, 대장염)이 동시에 나타날 수 있어, 이를 관리하는 것이 매우 중요하다. 현재 진행 중인 수많은 임상 시험들은 새로운 약물 조합을 탐색하고, 어떤 환자 군이 이 치료법으로부터 가장 큰 혜택을 볼 수 있는지 예측할 수 있는 바이오마커를 찾고 있다.