항바이러스제 내성

유전자 변이는 항바이러스제 내성이 발생하는 가장 근본적인 원인이다. 바이러스는 RNA 또는 DNA를 유전 물질로 가지며, 특히 RNA 바이러스는 복제 과정에서 오류가 빈번하게 발생하는 RNA 중합효소를 사용하기 때문에 높은 변이율을 보인다. 이러한 유전적 변이는 자연적으로 발생하며, 대부분은 바이러스 자체에 해롭거나 중립적이다. 그러나 우연히 항바이러스제의 표적이 되는 단백질의 아미노산 서열을 변경하는 변이가 발생할 수 있다.

치료 과정에서 항바이러스제가 투여되면, 이 약물에 민감한 야생형 바이러스는 억제되는 반면, 우연히 내성을 갖는 변이 바이러스는 생존하고 증식할 수 있는 선택적 이점을 얻게 된다. 이를 약물 압력에 의한 선택이라고 한다. 시간이 지남에 따라 이 내성 변이주가 우점종이 되어 전체 바이러스 군집을 지배하게 되면, 치료 효과가 현저히 떨어지거나 완전히 실패하게 된다. 인간면역결핍바이러스나 C형 간염 바이러스와 같이 만성 감염을 일으키는 바이러스의 경우, 장기간의 치료가 필요하므로 내성 변이 발생 위험이 특히 높다.

내성을 일으키는 주요 유전자 변이의 유형은 사용되는 약물의 작용 기전에 따라 다르다. 예를 들어, 뉴클레오사이드 유사체는 바이러스의 역전사효소나 RNA 중합효소에 결합하여 그 기능을 방해하는데, 이 효소의 활성 부위를 구성하는 아미노산이 변이되면 약물이 제대로 결합하지 못해 내성이 발생한다. 단백질분해효소 억제제의 경우, 표적이 되는 프로테아제의 구조가 변하여 약물이 효소의 활성 부위에 접근하거나 결합하는 것이 방해받을 수 있다.

따라서 항바이러스제 내성 관리는 바이러스의 빠른 진화와 변이 가능성을 근본적으로 인식하는 데서 출발한다. 내성 변이의 발생을 늦추기 위해 서로 다른 표적에 작용하는 여러 약물을 함께 사용하는 병용 요법이 표준 치료로 자리 잡았으며, 지속적인 유전자 서열 분석을 통한 내성 변이 모니터링이 필수적이다.

약물 표적 부위 변화는 항바이러스제 내성 발생의 핵심 메커니즘 중 하나이다. 항바이러스제는 바이러스의 특정 단백질이나 효소를 표적으로 삼아 그 기능을 억제하는 방식으로 작용한다. 예를 들어, 뉴라미니다아제 억제제는 인플루엔자 바이러스의 뉴라미니다아제 효소를, 역전사효소 억제제는 인간면역결핍바이러스의 역전사효소를 표적으로 한다. 바이러스가 복제 과정에서 유전자 변이를 일으키면, 이 약물이 결합해야 할 표적 단백질의 구조가 변화하게 된다.

이러한 구조 변화는 약물이 표적에 강하게 결합하는 것을 방해하여 약물의 효능을 현저히 떨어뜨린다. 결합 부위의 아미노산 서열이 바뀌면, 약물 분자가 더 이상 정확하게 부착되지 못하거나 결합력이 약해지는 것이다. 이는 마치 자물쇠의 열쇠 구멍 모양이 변해서 기존 열쇠로는 열 수 없게 되는 것과 유사하다. 결과적으로, 약물은 존재하지만 표적 효소의 기능을 억제하지 못하게 되어 바이러스는 계속 복제할 수 있게 된다.

주요 바이러스에서 관찰되는 대표적인 예는 다음과 같다.

이러한 표적 부위의 변화는 종종 특정 약물 계열에 대한 교차 내성을 유발하기도 한다. 즉, 한 가지 약물에 내성이 생기면 화학적 구조나 작용 메커니즘이 유사한 다른 약물에도 반응하지 않게 되는 경우가 흔하다. 따라서 내성 관리를 위해서는 약물의 작용 표적을 이해하고, 표적 부위의 변이를 정기적으로 모니터링하며, 서로 다른 표적을 공격하는 약물을 조합한 병용 요법이 필수적이다.

약물 활성화 경로 장애는 항바이러스제가 체내에서 활성 형태로 전환되는 과정이 방해받아 내성이 발생하는 메커니즘이다. 일부 항바이러스제는 투여된 원형 약물(프로드러그)이 숙주 세포 내의 효소에 의해 화학적으로 변환되어야만 활성을 갖는다. 이 활성화 경로에 관여하는 숙주 효소의 기능이 저하되거나, 바이러스 자체가 이 경로를 회피하는 변이를 획득하면, 약물이 효과적인 형태로 전환되지 못해 치료 실패로 이어진다.

이러한 메커니즘은 특히 뉴클레오사이드 유사체 계열의 약물에서 두드러지게 관찰된다. 예를 들어, 인간면역결핍바이러스와 B형 간염 바이러스 치료에 사용되는 테노포비르 디소프록실이나 아데포비어 디피복실 같은 약물은 체내에서 인산화라는 과정을 여러 단계 거쳐 활성 형태가 되어야 바이러스의 역전사 효소를 억제할 수 있다. 바이러스가 이 인산화 경로를 효율적으로 이용하지 못하도록 하는 변이를 보이면, 약물이 활성화되지 않은 채로 배출되어 내성이 나타난다.

따라서 약물 활성화 경로 장애는 단순히 약물 자체에 대한 저항성이 아니라, 숙주와 바이러스 간의 복잡한 상호작용에서 비롯된 내성 양상이다. 이는 항바이러스 치료 전략을 수립할 때 약물의 대사 경로와 활성화 메커니즘을 고려해야 할 필요성을 보여준다.

약물 배출 증가는 바이러스가 숙주 세포 내에서 항바이러스제의 농도를 효과적으로 낮추는 메커니즘으로, 이는 주로 숙주 세포의 약물 운반체 단백질을 이용해 이루어진다. 바이러스 자체가 직접 약물을 배출하는 펌프를 갖고 있는 경우는 드물며, 대부분 숙주 세포막에 존재하는 수송체 단백질의 발현이나 기능 변화를 유도한다. 대표적인 예로 P-당단백질이나 다약물내성관련단백질과 같은 효유출 수송체가 있으며, 이들은 세포 내로 유입된 약물을 에너지를 사용해 세포 밖으로 다시 배출하는 역할을 한다.

이러한 수송체들의 과발현은 특히 뉴클레오사이드 및 뉴클레오티드 유사체 계열의 항바이러스제에 대한 내성과 연관된다. 약물이 표적 부위인 바이러스 중합효소에 도달하기 전에 세포 밖으로 배출되면, 치료에 필요한 유효 농도를 유지할 수 없게 된다. 결과적으로 바이러스의 복제가 억제되지 않고 지속되어 치료 실패로 이어질 수 있다. 이 메커니즘은 세포독성 항암제에 대한 암세포의 내성에서 잘 알려져 있으며, 바이러스 감염 치료에서도 유사한 경로가 관여한다.

약물 배출 증가에 의한 내성은 다른 내성 메커니즘과 비교했을 때 몇 가지 특징을 보인다. 첫째, 특정 약물의 화학 구조를 인식하여 배출하기 때문에 교차 내성을 일으킬 수 있다. 즉, 구조가 유사한 다른 약물에 대해서도 감수성이 동시에 낮아지는 현상이 발생한다. 둘째, 유전자 변이에 의한 내성과 달리 주로 숙주 세포의 반응에 기인하므로, 내성 발생의 주체가 명확히 구분되어야 한다. 이러한 특성은 내성 검출 및 해석 시 고려해야 할 중요한 요소이다.

이러한 내성을 극복하기 위한 전략으로는 배출 수송체에 영향을 주지 않는 새로운 약물 개발, 또는 수송체의 기능을 저해하는 물질을 병용하는 접근법이 연구되고 있다. 그러나 숙주 세포의 정상적인 대사 과정에 관여하는 수송체를 표적으로 삼는 것은 부작용의 위험이 크므로 신중한 접근이 필요하다. 따라서 현재는 여전히 병용 요법을 통해 다양한 표적을 공격하여 단일 메커니즘에 의한 내성 발생 위험을 줄이는 것이 보다 일반적인 관리 전략이다.

인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스제 내성은 임상적으로 중요한 문제이다. 인플루엔자 치료 및 예방에 주로 사용되는 약물은 뉴라미니다아제 억제제 계열(예: 오셀타미비르, 자나미비르)과 M2 이온 채널 억제제 계열(예: 아만타딘, 리만타딘)로 나뉜다. 특히 M2 억제제에 대한 내성은 이미 전 세계적으로 광범위하게 보고되어 있어 현재는 거의 사용되지 않는다. 이는 바이러스의 M2 단백질을 암호화하는 유전자에 특정 부위의 변이가 발생하여 약물이 채널에 결합하지 못하게 함으로써 발생한다.

현재 1차 치료제로 사용되는 뉴라미니다아제 억제제에 대한 내성도 지속적으로 보고되고 있다. 내성은 주로 바이러스의 뉴라미니다아제 효소의 활성 부위에 아미노산 변이가 축적되면서 발생한다. 예를 들어, H274Y 변이는 오셀타미비르에 대한 감수성을 현저히 감소시킨다. 이러한 내성 바이러스는 약물 치료 중 환자에서 발생할 수 있으며, 특히 면역이 저하된 환자에서 장기간 바이러스가 복제될 때 위험이 높다.

인플루엔자 내성 모니터링은 공중보건 차원에서 매우 중요하다. 세계보건기구는 전 세계적인 인플루엔자 감시 네트워크를 통해 순환 바이러스 주기에 대한 항바이러스제 감수성 데이터를 지속적으로 수집하고 평가한다. 내성 발생률은 바이러스 아형(예: 인플루엔자 A형 바이러스 H1N1 대 H3N2)과 계절에 따라 크게 달라질 수 있다. 이러한 감시 데이터는 치료 지침과 공중보건 대응 전략을 수립하는 근거가 된다.

내성 관리를 위한 전략으로는 적절한 약물 사용과 환자 교육이 필수적이다. 불필요한 항바이러스제 사용은 내성 발생 압력을 높일 수 있다. 또한, 새로운 작용 기전을 가진 약물(예: 카프 엔딩 억제제 계열)의 개발과 백신 접종을 통한 예방이 내성 문제를 완화하는 데 기여한다.

인간면역결핍바이러스(HIV)는 항바이러스제 내성 문제가 가장 먼저 그리고 가장 심각하게 대두된 바이러스 중 하나이다. HIV는 높은 복제율과 역전사 효소의 오류 발생률로 인해 유전적 변이가 매우 빈번하게 일어난다. 이로 인해 단일 약물로 치료할 경우, 약물에 저항성을 가진 변이 바이러스가 빠르게 선택되어 치료 실패로 이어지게 된다. 이러한 경험은 항레트로바이러스제 치료의 근간이 되는 고활성 항레트로바이러스 치료(HAART)의 도입을 촉진하였다.

HIV 내성은 주로 바이러스의 역전사 효소, 프로테아제, 인테그라제 등 항바이러스제의 주요 표적 효소를 암호화하는 유전자에 변이가 축적되면서 발생한다. 내성 변이는 약물이 효소에 결합하는 것을 방하거나, 약물의 활성을 저해하는 방식으로 작용한다. 내성 변이의 축적은 치료 실패와 후천면역결핍증후군(AIDS)으로의 진행을 초래할 수 있으며, 내성 바이러스의 전파는 공중보건에 심각한 위협이 된다.

HIV 내성 관리는 매우 체계적으로 이루어지며, 핵심은 병용 요법과 정기적인 내성 검사이다. 표준 치료는 서로 다른 작용 기전을 가진 세 가지 이상의 약물을 조합한 복합 요법을 사용하여 내성 발생 가능성을 최소화한다. 치료 전 또는 치료 실패 시에는 유전형 내성 검사를 실시하여 환자 바이러스에 축적된 내성 변이를 확인하고, 효과가 예상되는 약물로 치료 요법을 구성한다.

*표의 변이 예시는 여러 변이 중 일부를 나타낸 것이다.

B형 간염 바이러스(HBV)와 C형 간염 바이러스(HCV)는 모두 만성 간염, 간경변, 간세포암의 주요 원인으로, 장기적인 항바이러스 치료가 필요한 경우가 많아 내성 문제가 중요하게 대두된다. HBV 치료의 주축인 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드 유사체(NUC) 계열 약물에 대해 내성이 잘 알려져 있다. 특히 초기 약물인 라미부딘은 높은 내성 발생률을 보였으며, 이후 개발된 엔테카비르나 테노포비르는 내성 장벽이 높아 일선 치료제로 사용된다. HBV는 역전사 효소 부위의 변이가 내성의 주요 원인이다.

HCV의 경우, 직접 작용 항바이러스제(DAAs)의 등장으로 치료 환경이 혁신적으로 변화했으나, 내성 관련 변이(RAS)의 존재는 치료 실패의 중요한 원인으로 작용한다. 특히 NS5A 억제제에 대한 내성 변이는 높은 빈도로 나타나며, 지속 기간도 길다. HCV는 RNA 바이러스로서 높은 변이율을 가지므로, 치료 전 내성 변이 검사를 시행하여 적절한 약제 조합을 선택하는 전략이 권장된다.

두 바이러스 모두에서 내성 관리는 복합 요법의 사용, 내성 변이에 대한 정기적인 모니터링, 그리고 환자의 약물 복용 순응도를 철저히 관리하는 것이 핵심이다. 특히 HBV 치료는 장기적이며, 내성 발생 시 교차 내성 프로필을 고려한 대체 약물 선택이 필요하다.

헤르페스 바이러스는 헤르페스 심플렉스 바이러스와 수두대상포진 바이러스를 포함하는 바이러스군으로, 일단 감염되면 평생 숙주 신경절에 잠복 상태로 존재한다는 특징을 가진다. 이 바이러스군을 치료하거나 증상을 억제하기 위해 사용되는 주요 항바이러스제는 뉴클레오사이드 유사체 계열의 약물들이다. 이들은 바이러스의 DNA 중합효소를 표적으로 하여 바이러스 DNA의 복제를 억제하는 방식으로 작용한다.

헤르페스 바이러스의 항바이러스제 내성은 주로 바이러스의 티미딘 키네이스 또는 DNA 중합효소 유전자에 발생하는 점 돌연변이에 의해 발생한다. 특히 면역저하자나 장기간 항바이러스 치료를 받은 환자에서 내성 바이러스주의 출현 위험이 높다. 내성은 약물에 대한 감수성이 감소하여 기존 치료로는 바이러스 증식이 억제되지 않아 구강 헤르페스나 생식기 헤르페스의 재발을 반복하거나, 포진각막염이나 뇌염과 같은 심각한 합병증의 치료 실패로 이어질 수 있다.

주요 헤르페스 바이러스별 내성 양상은 다음과 같다.

내성 헤르페스 바이러스 감염이 의심될 경우, 세포 배양을 이용한 표형 검사나 유전자 서열 분석을 통한 유전형 검사로 내성을 확인할 수 있다. 치료 전략으로는 포스카르넷이나 시도포비르와 같은 대체 약물을 사용하거나, 약물을 병용하는 방법이 고려된다. 내성 발생을 예방하기 위해서는 적절한 용량과 기간의 처방을 유지하고, 특히 고위험군 환자에서의 불필요한 약물 노출을 최소화하는 것이 중요하다.

코로나바이러스(SARS-CoV-2)는 팬데믹 초기부터 항바이러스제 내성에 대한 우려가 제기되어 왔다. 특히 RNA 바이러스로서 높은 변이율을 보이기 때문에, 항바이러스제 치료 과정에서 내성 변이가 선택될 가능성이 존재한다. 주요 치료제로 사용된 렘데시비르와 경구용 항바이러스제인 몰누피라비르 및 니르마트렐비르/리토나비르에 대한 내성 보고가 지속적으로 이루어지고 있다.

SARS-CoV-2의 내성 발생은 주로 바이러스의 복제를 담당하는 효소인 RNA 의존성 RNA 중합효소(RdRp)나 주요 프로테아제(3CLpro)의 유전자에 변이가 축적되면서 나타난다. 예를 들어, 렘데시비르에 대한 내성은 RdRp 유전자의 특정 부위 변이와 연관된다. 이러한 내성 변이는 치료를 받는 환자 내에서 발생할 수 있으며, 특히 면역이 억제된 환자에서 장기간 바이러스가 배출되면서 치료제의 선택 압력을 받아 나타나기 쉽다.

내성 관리는 코로나19 치료에서 중요한 과제이다. 니르마트렐비르/리토나비르의 경우 두 가지 약제를 병용하여 내성 발생 위험을 낮추도록 설계되었다. 또한, 항체 치료나 다른 작용 기전을 가진 새로운 약물의 개발이 내성 극복을 위한 전략으로 연구되고 있다. 국제적인 유전자 서열 분석 및 내성 감시 네트워크를 통해 주요 순환 변이주들의 항바이러스제 감수성을 지속적으로 모니터링하고 있다.

표형 검사는 항바이러스제 내성을 평가하는 가장 직접적인 방법이다. 이 검사는 실험실 배양 환경에서 바이러스에 항바이러스제를 노출시켜, 바이러스의 증식이 억제되는 정도를 측정한다. 이를 통해 특정 약물에 대한 바이러스의 감수성을 정량적으로 평가할 수 있으며, 결과는 일반적으로 약물의 반수 최대 억제 농도 값으로 보고된다. 이 방법은 인플루엔자 바이러스, 헤르페스 바이러스 등 다양한 바이러스의 내성 검출에 널리 사용된다.

표형 검사의 주요 장점은 실제 바이러스의 생물학적 반응을 측정한다는 점이다. 이는 특정 유전자 변이가 실제 약물 감수성에 미치는 기능적 영향을 직접 확인할 수 있게 해준다. 또한, 복합적인 변이나 새로운 변이에 의한 내성도 검출할 수 있어 포괄적인 평가가 가능하다. 그러나 바이러스를 배양해야 하므로 검사에 상당한 시간이 소요되며, 배양이 어려운 바이러스나 변이 바이러스의 경우 적용에 제한이 있을 수 있다.

표형 검사는 임상 현장에서 치료 실패 원인을 규명하거나, 새로운 항바이러스제의 효능을 평가하는 데 핵심적인 도구로 활용된다. 특히 인간면역결핍바이러스 치료에서 내성 프로파일을 정확히 파악하여 최적의 치료 전략을 수립하는 데 중요한 역할을 한다.

유전형 검사는 바이러스의 유전자 염기서열을 분석하여 내성과 관련된 특정 유전자 변이를 직접 확인하는 방법이다. 이 검사는 중합효소 연쇄 반응과 염기서열 분석 기술을 기반으로 하며, 바이러스의 유전체에서 약물 표적 단백질의 코딩 서열을 분석한다. 예를 들어, 인간면역결핍바이러스의 경우 역전사효소나 프로테아제 유전자에서, B형 간염 바이러스는 중합효소 유전자에서 발생한 변이를 검출한다. 이 방법은 내성의 분자적 기초를 명확히 보여주고, 특정 약물에 대한 내성 가능성을 예측하는 데 유용하다.

유전형 검사의 주요 장점은 신속성과 높은 민감도이다. 검체 내 바이러스 양이 적어도 증폭 과정을 통해 변이를 검출할 수 있으며, 결과를 바탕으로 효과적인 치료 요법을 신속하게 선택할 수 있다. 또한 이 방법은 아직 임상적으로 나타나지 않은 잠재적 내성 변이도 발견할 수 있어 예방적 치료 계획 수립에 기여한다. 주요 검사 방법으로는 Sanger 염기서열 분석법과 대량의 서열을 빠르게 분석할 수 있는 차세대 염기서열 분석이 널리 사용된다.

표형 검사가 실제 바이러스의 증식 억제 능력을 측정하는 반면, 유전형 검사는 그 원인이 되는 유전적 지도를 제공한다. 따라서 두 방법은 상호 보완적으로 활용된다. 임상 현장에서는 유전형 검사 결과를 해석하는 데 주의가 필요하다. 검출된 변이가 실제로 항바이러스제 감수성 저하로 이어지는지, 또는 다른 변이들과의 상호작용은 어떤지에 대한 지식이 요구된다. 이를 위해 내성 데이터베이스와 해석 알고리즘이 개발되어 의료진의 치료 결정을 지원하고 있다.

복합 요법은 항바이러스제 내성 발생을 억제하고 치료 효과를 높이기 위한 핵심 전략이다. 이는 서로 다른 작용 기전을 가진 두 가지 이상의 항바이러스제를 동시에 투여하는 방법으로, 단일 약물 요법에 비해 내성 바이러스 변이종의 출현 가능성을 크게 낮춘다. 한 약물에 내성을 가진 변이 바이러스가 나타나더라도 다른 약물에 의해 억제되기 때문에 치료 실패를 방지할 수 있다.

이 전략은 인간면역결핍바이러스 치료에서 가장 성공적으로 정착되었으며, 고활성 항레트로바이러스 요법의 근간이 된다. B형 간염 바이러스 치료에서도 라미부딘 단독 요법은 빠른 내성 발생으로 인해 현재는 테노포비르나 엔테카비르 등 다른 약물과의 병용이 권장되거나, 초기부터 두 약물을 병용하는 경우가 있다. C형 간염 바이러스의 경우에도 직접작용항바이러스제의 병용 요법이 표준 치료로 자리 잡았다.

복합 요법의 구체적인 접근법은 다음과 같다.

복합 요법은 내성 관리에 필수적이지만, 약물 상호작용 가능성 증가, 부작용 위험, 치료 비용 상승 등의 과제도 동반한다. 따라서 내성 프로파일과 환자 상태를 고려한 합리적인 약물 선택이 중요하며, 지속적인 내성 감시를 통해 치료 전략을 조정해야 한다.

내성 문제를 극복하기 위한 근본적인 접근법 중 하나는 기존 약물과 작용 기전이 다른 새로운 표적을 발굴하고, 이를 공략하는 신약을 개발하는 것이다. 이는 교차 내성 가능성을 줄이고, 내성 바이러스에 대한 효과적인 치료 옵션을 확보하는 데 필수적이다.

연구자들은 바이러스의 복제 주기에서 새로운 약물 표적을 찾기 위해 노력한다. 예를 들어, 인간면역결핍바이러스의 경우, 기존의 역전사효소나 프로테아제 억제제 외에 바이러스 부착, 세포 융합, 바이러스 통합 과정을 차단하는 억제제들이 개발되어 사용되고 있다. C형 간염 바이러스 치료에서는 NS5A 복제 복합체 억제제와 같은 새로운 표적의 약물이 등장하며 높은 치료 성공률을 보였다. 인플루엔자 바이러스에 대해서는 폴리머라제 복합체의 기능을 방해하는 새로운 계열의 약물이 연구 중이다.

새로운 약물 개발은 단일 약물보다는 병용 요법의 일부로 설계되는 경우가 많다. 이는 내성 발생 위험을 사전에 낮추기 위한 전략이다. 또한, 항체 치료제나 바이러스 유전자를 표적으로 하는 유전자 치료와 같은 생물학적 제제 및 혁신적 치료법에 대한 연구도 활발히 진행되고 있다. 이러한 새로운 접근법들은 기존의 소분자 약물과는 다른 메커니즘으로 작용하여 내성 극복에 기여할 수 있다.

적절한 처방과 환자 순응도 관리는 항바이러스제 내성 발생을 지연시키고 관리하는 데 있어 핵심적인 예방 전략이다. 의료진은 내성 발생 위험을 최소화하기 위해 환자의 병력, 바이러스 유형, 지역의 내성 유행 패턴을 고려하여 최적의 약제와 용량을 선택해야 한다. 특히 인간면역결핍바이러스나 C형 간염 바이러스와 같은 만성 감염의 경우, 초기 치료부터 내성 프로파일이 다른 여러 약물을 조합한 병용 요법을 표준으로 채택하는 것이 중요하다.

환자 순응도, 즉 처방된 대로 약을 복용하는 정도는 치료 성공과 내성 방지에 직접적인 영향을 미친다. 불완전한 복용은 혈중 약물 농도를 저하시켜 바이러스가 증식할 수 있는 창구를 제공하고, 이 과정에서 내성 변이 바이러스가 선택적으로 증식할 기회를 준다. 따라서 환자가 장기간 복약을 지속할 수 있도록 돕는 것이 필수적이다.

환자 순응도를 높이기 위한 구체적인 관리 전략은 다음과 같다.

궁극적으로, 적절한 처방과 높은 환자 순응도를 유지하는 것은 개인 환자의 치료 성공률을 높일 뿐만 아니라, 내성 바이러스의 발생과 확산을 억제하여 공중보건 전체에 이익이 된다. 이는 항생제 내성 관리와 유사한 공동의 책임이라는 인식이 필요하다.