포도당신생합성 (r1)

포도당신생합성의 핵심 경로는 피루브산이 일련의 효소 반응을 거쳐 포도당으로 전환되는 과정이다. 이 경로는 해당과정의 대부분을 역으로 진행하지만, 몇 가지 비가역적 단계를 우회하는 별도의 효소 반응을 필요로 한다.

첫 번째 주요 우회 단계는 피루브산이 옥살아세트산으로 전환되는 것이다. 이 반응은 미토콘드리아 내에서 피루브산 카르복실화효소에 의해 촉매되며, ATP를 소모한다. 생성된 옥살아세트산은 말산으로 환원된 후 미토콘드리아 밖으로 운반되어 다시 옥살아세트산으로 산화된다. 이후 옥살아세트산은 포스포엔올피루브산 카르복시키네이스에 의해 포스포엔올피루브산으로 전환되며, 이 과정에서 GTP가 소모된다. 이 단계는 해당과정에서 피루브산 키네이스에 의해 촉매되는 비가역적 반응을 역행시키는 데 필수적이다.

포스포엔올피루브산은 이후 해당과정의 가역적 반응들을 역순으로 거쳐 프럭토스 1,6-이중인산을 형성한다. 두 번째 주요 우회 단계는 프럭토스 1,6-이중인산포스파타제가 이 화합물에서 인산기를 제거하여 프럭토스 6-인산을 생성하는 것이다. 마지막으로, 포도당 6-인산이 형성된 후, 간과 신장의 소포체에 존재하는 포도당 6-인산포스파타제에 의해 최종적으로 포도당이 방출된다. 이 효소는 간과 신장에만 존재하여, 이들 장기가 포도당을 혈류로 공급할 수 있게 한다.

포도당신생합성은 에너지를 많이 소비하는 과정이다. 해당과정과는 반대로, 2분자의 피루브산으로부터 1분자의 포도당을 합성하려면 6분자의 ATP와 2분자의 GTP가 필요하다. 이는 순 에너지 소비량으로 환산하면 4분자의 ATP에 해당하는 에너지 투입이 요구된다는 것을 의미한다[2].

이 과정의 여러 단계에서 특정 조효소의 역할이 결정적이다. 특히 피루브산 카르복실화효소는 피루브산을 옥살아세트산으로 전환시키는 첫 번째 커밋 단계를 촉매하며, ATP를 소모한다. 또 다른 중요한 조효소는 포스포엔올피루브산 카르복시키네아제로, 옥살아세트산을 포스포엔올피루브산으로 탈탄산화하는 반응을 매개하며 GTP를 사용한다. 이들 효소의 활성은 호르몬과 기질 수준에 의해 엄격하게 조절받는다.

이러한 높은 에너지 비용은 포도당신생합성이 혈당 유지라는 중요한 생리적 목적을 위해 선택적으로 활성화되는 이유를 설명한다. 에너지가 풍부한 상태에서는 해당과정이 우세하지만, 단식이나 금식 시에는 에너지를 투자하여도 다른 대체 연료원으로부터 포도당을 생성하는 이 과정이 필수적이 된다.

간은 포도당신생합성의 가장 주요한 장기이다. 성인에서 간은 전체 글루코네오제네시스의 약 90%를 담당하며, 특히 장기간의 금식 시에 혈당을 유지하는 데 결정적인 역할을 한다.

간세포, 특히 간소엽의 중심정맥 주변에 위치한 간세포(hepatocyte)는 포도당신생합성에 필요한 모든 효소를 풍부하게 보유하고 있다. 이 과정은 주로 미토콘드리아와 세포질에서 일어난다. 간은 젖산, 글리세롤, 그리고 아미노산 중 알라닌과 글루탐산을 주요 기질로 활용한다. 간문맥을 통해 장에서 흡수된 젖산이나 말초 조직에서 유래한 젖산은 간에서 효율적으로 포도당으로 재전환된다. 이렇게 생성된 포도당은 다시 혈류로 방출되어 다른 조직에 에너지원으로 공급된다.

간의 포도당신생합성 능력은 혈중 호르몬 농도에 의해 정교하게 조절된다. 글루카곤 수치가 상승하면(예: 금식 시) 간의 글루코네오제네시스가 촉진되는 반면, 인슐린 수치가 높으면(예: 식후) 이 과정은 억제된다. 또한 간은 글리코겐 형태로 포도당을 저장했다가 필요 시 분해(글리코겐분해)하여 혈당을 공급할 수 있어, 단기적인 혈당 조절과 장기적인 포도당신생합성을 통해 혈당 항상성을 이중으로 유지한다.

간이 포도당신생합성의 주요 장기로 알려져 있지만, 신장도 특히 장기간의 단식이나 특정 생리적 조건 하에서 중요한 역할을 수행한다. 신장의 피질에 위치한 세포들은 포도당신생합성에 필요한 핵심 효소들을 보유하고 있으며, 아미노산인 글루타민을 주요 기질로 활용한다[5].

장기간 단식이 진행됨에 따라 신장의 포도당신생합성 기여도는 점차 증가한다. 일반적으로 단식 초기에는 간이 생산량의 대부분을 담당하지만, 6시간 이상의 단식 후에는 신장의 활동이 활성화되기 시작한다. 약 40시간 이상의 단식 상태에서는 신장이 전체 포도당신생합성의 약 40-50%까지를 담당할 수 있다고 보고된다.

신장의 포도당신생합성은 산-염기 항상성 유지와도 밀접하게 연결되어 있다. 신장이 글루타민을 대사할 때, 암모니아(NH₃)가 생성되어 신세뇨관에서 수소 이온과 결합하여 암모늄 이온(NH₄⁺)을 형성한다. 이 과정은 과잉 산을 배설하고 혈액의 pH를 조절하는 데 기여한다. 따라서 신장의 포도당신생합성은 에너지 공급과 더불어 체내 산염기 균형을 맞추는 이중의 생리적 기능을 가진다.

이러한 기전은 제2형 당뇨병 환자에서 관찰되는 신장성 포도당신생합성의 증가와도 관련이 있다. 인슐린 저항성 상태에서는 간과 함께 신장의 포도당신생합성도 조절되지 않아 과도한 포도당 생산에 기여할 수 있다.

포도당신생합성은 간과 신장에서 비탄수화물 전구체로부터 포도당을 합성하는 과정으로, 식사 사이의 공복 상태나 장기간의 단식 시 혈중 포도당 농도를 안정적으로 유지하는 데 핵심적인 역할을 한다. 이 과정 없이는 인간은 단 몇 시간의 금식 후에도 심각한 저혈당에 빠질 수 있다.

주요 기질로는 젖산, 글리세롤, 그리고 아미노산이 사용된다. 젖산은 근육 등에서 혐기성 해당과정을 통해 생성되어 간으로 운반되고, 글리세롤은 지방 조직에서 지방 분해가 일어날 때 방출된다. 아미노산 중에서는 특히 알라닌과 글루타민이 중요한 전구체 역할을 한다. 이들 기질은 복잡한 효소 반응 경로를 거쳐 최종적으로 포도당으로 전환된다.

혈당 유지를 위한 포도당신생합성의 속도는 호르몬에 의해 정밀하게 조절된다. 글루카곤과 코르티솔 같은 호르몬은 포도당신생합성을 촉진시키는 반면, 인슐린은 이를 억제한다. 공복 상태가 되면 혈중 인슐린 농도는 낮아지고 글루카곤 농도는 상승하여, 간에서 글리코젠 분해와 함께 포도당신생합성을 활성화시켜 혈당을 유지한다.

포도당신생합성은 단순히 혈당을 유지하는 역할을 넘어, 특히 단식이나 저혈당 상태에서 주요 장기와 조직을 보호하는 중요한 생리적 기능을 수행한다. 이 과정은 중추신경계, 특히 뇌와 적혈구와 같이 포도당을 필수적인 에너지원으로 사용하는 조직에 지속적인 연료를 공급함으로써 그 기능을 유지시킨다.

뇌는 일반적으로 포도당을 주요 에너지 기질로 사용하며, 지방산을 직접 연료로 활용할 수 없다. 장기간의 단식이나 탄수화물 섭취 부족 시, 간과 신장에서 활성화된 포도당신생합성은 혈중 포도당 농도를 일정 수준 이상으로 유지하여 뇌 기능을 보존하고 신경 손상을 방지한다. 마찬가지로 적혈구는 미토콘드리아가 없어 해당과정에만 의존하므로, 포도당 공급이 지속되어야 생존과 기능을 유지할 수 있다.

또한, 포도당신생합성은 단백질 분해로 인한 과도한 암모니아 생성을 완화하는 간접적인 보호 기능도 있다. 이 과정에서 글루탐산과 같은 아미노산이 기질로 사용되며, 이는 동시에 요소 회로를 통해 독성을 가진 암모니아를 무해한 요소로 전환하는 데 기여한다[7]. 따라서 포도당신생합성은 에너지 항상성 유지와 더불어 대사 노폐물의 적절한 처리에도 일조하여 장기 보호에 기여한다.

글루카곤은 포도당신생합성을 강력하게 촉진하는 주요 호르몬이다. 글루카곤은 혈당 수치가 낮아지면 췌장의 알파 세포에서 분비된다. 이 호르몬은 간 세포 내에서 cAMP 의존성 경로를 활성화시켜, 포도당신생합성의 핵심 조절 효소인 포스포엔올피루브산 카르복시키네이스(PEPCK)와 포도당-6-인산가수분해효소의 유전자 발현을 증가시킨다. 동시에 글루카곤은 해당과정의 핵심 효소인 포스포프럭토키네이스-1을 억제하여, 간이 포도당을 소비하는 대신 생산하도록 유도한다.

반대로 인슐린은 포도당신생합성을 억제하는 역할을 한다. 인슐린은 혈당 수치가 상승하면 췌장의 베타 세포에서 분비된다. 인슐린은 글루카곤의 효과를 길항하며, PEPCK와 같은 포도당신생합성 효소들의 유전자 발현을 감소시킨다. 또한 인슐린은 해당과정과 글리코젠 합성을 촉진하여 간이 포도당을 저장하거나 에너지원으로 사용하도록 전환시킨다. 따라서 정상적인 혈당 항상성은 이 두 호르몬의 상호작용에 의해 유지된다.

이 호르몬들의 조절은 단순히 효소 활성의 변화를 넘어서, 장기적인 대사 적응을 이끈다. 예를 들어, 장기적인 단식이나 지속적인 운동 시에는 글루카곤 분비가 우세해지고 인슐린 분비는 감소하여, 포도당신생합성 능력이 지속적으로 강화된다. 반대로 식사 후에는 인슐린 분비가 증가하여 포도당신생합성이 억제되고, 영양소 저장 경로가 활성화된다. 코르티솔과 에피네프린 같은 다른 호르몬들도 스트레스 상황에서 포도당신생합성을 보조적으로 촉진하는 역할을 한다.

포도당신생합성의 속도와 규모는 해당 경로에 필요한 기질의 공급 가능성에 크게 영향을 받는다. 주요 기질로는 젖산, 글리세롤, 그리고 글루코제닌 아미노산이 있다. 이들 기질은 다른 대사 과정에서 생성되어 간과 신장으로 운반된 후, 포도당으로 전환된다.

젖산은 무산소 해당과정에서 적혈구나 격렬한 운동 중인 골격근 등에서 생성된다. 이 젖산은 코리 회로를 통해 간으로 이동하여 포도당신생합성의 중요한 출발 물질이 된다. 글리세롤은 지방 분해 과정에서 중성지방이 가수분해될 때 방출되며, 간에서 포스포릴화된 후 해당 경로에 진입한다. 글루코제닌 아미노산(예: 알라닌, 글루타민)은 주로 단백질 분해, 특히 근육 조직에서 유래한다. 알라닌은 알라닌 회로를 통해 간으로 운반되는 주요 아미노산이다.

기질의 가용성은 생리적 상태에 따라 변동한다. 단식이나 장기간의 운동 시에는 지방 분해와 단백질 분해가 촉진되어 글리세롤과 아미노산의 공급이 증가한다. 이는 포도당신생합성을 활성화시켜 혈당을 유지하는 데 기여한다. 반대로, 식사 후와 같이 포도당이 풍부한 상태에서는 이러한 기질들의 필요성과 동원이 줄어든다. 따라서 기질의 공급은 포도당신생합성 조절의 핵심 요소 중 하나이다.

당뇨병 환자, 특히 제2형 당뇨병 환자에서는 포도당신생합성의 조절 이상이 흔히 관찰된다. 정상적인 상태에서는 공복 시 글루카곤 분비 증가로 포도당신생합성이 활성화되어 혈당을 유지하지만, 식후 인슐린 분비가 증가하면 이 과정이 억제된다. 그러나 인슐린 저항성이 있는 경우, 인슐린이 간의 포도당신생합성을 효과적으로 억제하지 못해 공복 시에도 과도한 포도당이 생성되어 고혈당을 유발한다[9].

또한, 제1형 당뇨병에서는 절대적인 인슐린 부족으로 인해 글루카곤의 효과가 제어되지 않아 포도당신생합성이 극도로 항진된다. 이는 심한 고혈당과 함께 케톤체 생성을 동반하는 당뇨병 케톤산증으로 이어질 수 있는 중요한 요인이다. 따라서 당뇨병 치료의 목표 중 하나는 과도한 포도당신생합성을 조절하는 것이다.

치료적 측면에서, 메트포르민과 같은 일부 당뇨병 치료제는 간에서의 포도당신생합성을 억제하는 메커니즘을 통해 혈당을 낮추는 것으로 알려져 있다. 반면, 장기적인 저탄수화물 식이나 심한 단식은 당뇨병 환자에서 포도당신생합성에 의존도를 높여, 기질 공급과 호르몬 균형에 주의를 기울여야 한다.

단식 상태에서는 음식물을 통해 포도당이 공급되지 않으므로, 포도당신생합성이 혈당 유지를 위한 핵심 대사 경로로 작동한다. 간과 신장에서 이 과정이 활성화되어, 젖산, 글리세롤, 아미노산과 같은 포도당생성성 기질들을 이용해 포도당을 합성한다. 이는 특히 뇌와 적혈구와 같이 포도당을 주요 에너지원으로 사용하는 조직에 지속적인 연료를 공급하기 위해 필수적이다.

저혈당 상태, 즉 혈중 포도당 농도가 정상 이하로 떨어질 때도 유사한 생리적 반응이 촉발된다. 글루카곤과 코르티솔 같은 혈당 상승 호르몬의 분비가 증가하여, 간에서 글리코젠 분해(당분해)와 함께 포도당신생합성을 강력하게 자극한다. 반면, 인슐린 분비는 억제된다.

장기간의 단식이 지속되면, 체내 글리코젠 저장고가 고갈되고 포도당신생합성에 대한 의존도가 더욱 높아진다. 이 시점에서는 지방 분해로 생성된 글리세롤과 근육 단백질 분해로 유리된 아미노산이 더욱 중요한 기질이 된다. 신장의 포도당신생합성 기여도도 시간이 지남에 따라 증가하는 것으로 알려져 있다[10].

탄수화물 섭취를 제한하는 식이는 포도당신생합성의 활성화에 직접적인 영향을 미친다. 식이를 통해 공급되는 포수화물이 부족하면 혈중 글루코스 농도를 유지하기 위해 간과 신장에서의 포도당신생합성이 필수적으로 증가한다. 이는 케톤체 생성과 함께, 신체가 에너지 대사를 조정하는 주요 적응 기전 중 하나이다.

탄수화물 제한의 정도와 기간에 따라 포도당신생합성에 사용되는 기질의 구성이 변화한다. 단기간의 제한에서는 간과 근육에 저장된 글리코겐이 분해되어 공급되지만, 저장량이 고갈되면 장기적인 적응이 일어난다. 이 시점부터는 아미노산, 특히 알라닌과 글루타민 같은 글루코제닉 아미노산, 그리고 젖산과 글리세롤이 주요 기질로 활용된다.

극단적이거나 장기적인 탄수화물 제한 하에서는, 단백질에서 유래한 아미노산이 포도당신생합성의 가장 중요한 기질이 될 수 있다. 이로 인해 체단백질, 특히 근육 단백질의 과도한 분해가 발생할 위험이 있다. 따라서 저탄수화물 식이를 유지할 때는 충분한 단백질 섭취가 필수적이며, 신체는 결국 케톤체를 대체 에너지원으로 활용하는 효율성을 높여 포도당신생합성에 대한 의존도를 점차 낮추는 방향으로 적응한다.

단백질은 포도당신생합성의 주요 기질 공급원이다. 단백질을 구성하는 아미노산 중 대부분은 글루코제닉 아미노산으로 분류되며, 이들은 탈아미노화 과정을 거쳐 포도당신생합성의 중간체로 전환될 수 있다. 특히 알라닌과 글루탐산은 간에서 중요한 역할을 한다. 근육에서 분해된 아미노산은 알라닌 형태로 혈류를 통해 간으로 운반되어 포도당으로 전환되는데, 이를 알라닌 순환이라고 한다.

장기간의 단식이나 심한 탄수화물 제한 상태에서는 체내 글리코겐 저장고가 고갈되고, 혈당 유지를 위해 단백질 분해가 촉진된다. 이때 근육 단백질이 분해되어 아미노산이 방출되며, 이는 에너지원으로 사용되기보다는 간과 신장에서 포도당신생합성을 위한 원료로 우선적으로 공급된다. 따라서 충분한 탄수화물 섭취가 이루어지지 않는 식이에서는 체단백질, 특히 근육량의 손실이 발생할 수 있다.

이 과정은 매우 비효율적이며 많은 에너지를 소모한다. 단백질로부터 포도당 1분자를 생성하는 데는 해당 아미노산의 분해 및 포도당신생합성 경로 자체를 통해 상당량의 ATP가 소비된다. 이는 체내에서 탄수화물이 부족한 긴급 상황에 대비한 생존 메커니즘이지만, 지속될 경우 근육 소모와 대사 부담을 초래한다. 따라서 극단적인 저탄수화물 고단백질 식이를 장기간 유지할 때는 이러한 대사적 변화를 고려해야 한다.

해당과정은 포도당을 분해하여 피루브산과 에너지를 생성하는 주요 분해 경로이다. 반면 포도당신생합성은 피루브산, 젖산, 글리세롤, 아미노산과 같은 비당질 전구체로부터 포도당을 합성하는 과정이다. 이 두 경로는 서로 역반응이 아니며, 몇 가지 비가역적 단계에서 서로 다른 효소에 의해 조절된다. 해당과정의 주요 조절 효소인 포스포프럭토키네이스와 피루브산 키네이스는 포도당신생합성에서는 우회 경로를 통해 역진행을 피한다.

두 대사 경로는 상호 배타적으로 조절되어 에너지 낭비적인 무의미 순환을 방지한다. 고혈당 상태에서 인슐린이 분비되면 해당과정이 촉진되고 포도당신생합성은 억제된다. 반대로, 저혈당 상태에서 글루카곤이 분비되면 포도당신생합성이 활성화되고 해당과정은 감소한다. 이러한 조절은 주로 키네이스와 인산가수분해효소를 통해 효소의 인산화 상태를 변경함으로써 이루어진다.

해당과정과 포도당신생합성은 코리 회로를 통해 실질적으로 연결된다. 해당과정으로 인해 근육에서 생성된 젖산은 혈류를 통해 간으로 이동하여, 간에서 포도당신생합성의 기질로 사용되어 다시 포도당으로 재합성된다. 이렇게 재생성된 포도당은 혈류를 통해 근육으로 돌아가 에너지원으로 이용될 수 있다.

코리 회로는 포도당신생합성과 해당과정이 서로 다른 조직에서 연계되어 작동하는 대표적인 순환 경로이다. 이 회로는 골격근에서의 젖산 생산과 간에서의 젖산을 이용한 포도당 재합성을 연결한다.

골격근이 격렬하게 수축할 때, 산소 공급이 부족해지면 해당과정을 통해 생성된 피루브산은 젖산 탈수소효소에 의해 젖산으로 전환된다. 이 젖산은 혈류를 통해 간으로 이동한다. 간세포 내에서 젖산은 다시 피루브산으로 전환된 후, 포도당신생합성 경로를 거쳐 포도당으로 재합성된다. 새롭게 만들어진 포도당은 다시 혈류를 통해 골격근으로 운반되어 에너지원으로 사용될 수 있다. 이 순환 과정은 코리 부부에 의해 규명되어 그들의 이름을 따서 명명되었다[12].

코리 회로의 생리적 의미는 다음과 같이 정리할 수 있다.

이 회로는 근육에서 발생하는 젖산을 재활용하여 간에서 포도당으로 바꿈으로써, 전체적인 혈당 수준을 유지하는 데 기여한다. 또한, 근육의 피로 물질로 간주되던 젖산을 유용한 에너지 전구체로 활용한다는 점에서 의미가 있다. 그러나 이 과정은 간에서 상당한 에너지를 소모해야 하므로, 순수한 에너지 생산 경로라기보다는 대사 균형을 위한 재활용 경로로 이해된다.