쿠싱 증후군편집자 확인

외인성 쿠싱 증후군은 쿠싱 증후군의 가장 흔한 원인으로, 장기간에 걸쳐 과도한 양의 글루코코르티코이드 계열 약물을 투여받아 발생한다. 이는 의학적으로 '의원성(iatrogenic)' 쿠싱 증후군으로도 불린다. 환자가 다른 질환의 치료를 위해 외부에서 스테로이드 약물을 복용하거나 주사받는 과정에서 부작용으로 나타난다.

주요 원인 약물은 프레드니솔론, 덱사메타손, 하이드로코르티손과 같은 합성 코르티코스테로이드이다. 이러한 약물들은 류마티스 관절염, 천식, 염증성 장질환, 루푸스와 같은 자가면역 질환, 다양한 알레르기 질환, 장기 이식 후 면역억제 치료 등에 널리 사용된다. 약물을 경구로 복용하거나 정맥 주사, 근육 주사, 또는 국소 투여(예: 관절 내 주사, 흡입제, 피부 연고)를 통해 장기간 사용할 경우에도 전신적 효과가 나타날 수 있다.

외인성 쿠싱 증후군의 발생 위험은 약물의 종류, 투여 용량, 그리고 치료 기간에 직접적으로 비례한다. 고용량을 장기간 사용할수록 증상이 나타날 가능성이 높아진다. 치료의 핵심은 가능한 경우 스테로이드 약물의 용량을 서서히 감량하거나 중단하는 것이지만, 기저 질환의 조절을 위해 약물 사용이 필수적인 경우에는 최소 유효 용량으로 조절하면서 증상을 관리하는 전략이 필요하다.

내인성 쿠싱 증후군은 신체 내부의 병변으로 인해 코티솔이 과다 분비되어 발생한다. 주요 원인은 뇌하수체의 선종에 의한 쿠싱병, 부신 자체의 종양 또는 과형성, 그리고 드물게는 이소성 ACTH 증후군으로 나눌 수 있다. 이 중 쿠싱병이 내인성 쿠싱 증후군의 가장 흔한 원인으로, 전체 내인성 사례의 약 70%를 차지한다[3].

쿠싱병은 대부분 뇌하수체에 생긴 선종(미세선종이 대부분)이 과도한 부신피질자극호르몬(ACTH)을 분비함으로써 이차적으로 양쪽 부신의 비대와 코티솔 과분비를 유발한다. 반면, 부신 자체의 원인(부신선종, 부신암, 부신결절성대증)은 ACTH와 무관하게 부신에서 직접 코티솔을 과다 생산하며, 이 경우 혈중 ACTH 수치는 억제되어 낮게 측정된다.

내인성 원인별 특징은 다음과 같이 정리할 수 있다.

내인성 쿠싱 증후군의 진단은 외인성 원인(약물 복용)을 배제한 후, 선별 검사를 통해 코티솔 과분비를 확인하고, 확진 검사(소변 유리 코티솔, 저용량 덱사메타손 억제 검사)를 시행한다. 이후 원인 감별 검사(혈청 ACTH 측정, 고용량 덱사메타손 억제 검사, CRH 자극 검사, 영상 검사 등)를 통해 위 표에 제시된 세 가지 주요 원인을 구분한다. 치료는 원인에 따라 달라지며, 쿠싱병의 경우 대부분 경비뇌하수체수술이 일차 치료법으로 선택된다.

이소성 ACTH 증후군은 뇌하수체나 부신 자체의 문제가 아닌, 이들 장기 외부의 종양이 ACTH를 비정상적으로 분비하여 쿠싱 증후군을 유발하는 경우를 말한다. 이는 내인성 쿠싱 증후군의 한 원인으로 분류된다.

가장 흔한 원인은 소세포폐암이다. 그 외에도 흉선종, 췌장 신경내분비종양, 갑상선 수질암, 기관지유암종 등 다양한 신경내분비종양에서 발생할 수 있다[4]. 이러한 종양들은 전구호르몬인 프로오피오멜라노코르틴(POMC)을 분비하며, 이는 체내에서 ACTH로 전환되어 부신을 과도하게 자극한다.

이소성 ACTH 증후군의 임상 양상은 전형적인 쿠싱 증후군의 증상보다는 암에 의한 전신 증상이 더 두드러지는 경우가 많다. 환자는 체중 감소, 근력 약화, 고혈압, 저칼륨혈증이 심하게 나타날 수 있으며, 중심성 비만이나 달 모양 얼굴 같은 전형적인 체형 변화는 뚜렷하지 않을 수 있다. 진단은 혈중 ACTH 농도가 매우 높게 측정되면서 뇌하수체 MRI에서 이상 소견이 보이지 않을 때 의심하게 된다. 최종적으로는 흉부복부 CT 등의 영상 검사를 통해 ACTH를 분비하는 원발 종양을 찾아내어 확진한다.

쿠싱 증후군의 가장 특징적인 증상은 코르티솔의 과잉 분비로 인해 발생하는 특유의 체형 변화이다. 이 변화는 중심성 비만, 만월상 안면, 수파형 지방 축적 등으로 구성되며, 질환을 의심하게 하는 주요 단서가 된다.

가장 흔히 관찰되는 변화는 중심성 비만이다. 몸통과 복부에 지방이 과도하게 축적되어 팔다리는 상대적으로 가늘어지는 모습을 보인다. 특히 복부는 팽창되어 "황소 같은 체형"으로 묘사되기도 한다. 동시에 얼굴은 둥글고 붉은색을 띠는 만월상 안면이 나타난다. 목 뒤쪽과 쇄골 상부에는 지방이 쌓여 "버팔로 융기" 또는 "수파형 지방 덩어리"가 형성된다. 이러한 체형 변화는 코르티솔이 지방 재분포를 촉진하고 단백질 분해를 증가시켜 근육량을 감소시키기 때문에 발생한다.

이러한 변화는 갑작스럽게 나타나기보다 서서히 진행된다. 환자들은 기존 옷이 맞지 않거나, 얼굴이 부어 보인다는 주변의 지적을 통해 변화를 인지하는 경우가 많다. 체형 변화 외에도 피부의 얇아짐과 쉽게 생기는 멍, 스트라이 형성 등이 동반되는 것이 일반적이다.

쿠싱 증후군의 피부 증상은 코르티솔의 과다 분비로 인해 피부의 콜라겐 합성이 저하되고 피부가 얇아지면서 나타난다. 가장 흔한 증상은 피부가 쉽게 멍들고, 상처가 잘 낫지 않으며, 피부가 얇아져서 피하 혈관이 선명하게 보이는 것이다. 또한, 코르티솔의 당원 생성 작용으로 인해 당뇨병이 동반되면 피부 감염에 취약해진다. 특징적인 피부 징후로는 넓고 보라색 줄무늬인 흉선이 복부, 엉덩이, 허벅지, 유방 등에 나타난다. 이 줄무늬는 일반적인 임신선이나 성장선과 달리 너비가 1cm 이상이고 색이 짙은 보라색을 띤다.

근골격계 증상은 코르티솔의 단백 분해 작용과 칼슘 대사 장애로 인해 발생한다. 만성적인 근육 위축으로 인해 근력이 약화되고, 특히 근위부(어깨와 엉덩이 근육)에서 현저하게 나타난다. 환자는 계단 오르기나 일어서기 같은 동작에 어려움을 겪는다. 뼈에도 심각한 영향을 미쳐 골다공증이 발생하여 척추 압박 골절, 늑골 골절 등의 위험이 크게 증가한다. 이로 인해 만성적인 요통이 흔한 증상이다.

어린이의 경우 성장 지연이 두드러진 근골격계 합병증으로 나타난다. 코르티솔은 성장 호르몬의 분비와 작용을 억제하여 정상적인 성장판의 발달을 방해한다.

쿠싱 증후군은 만성적인 코르티솔 과다로 인해 다양한 대사 이상과 심혈관계 합병증을 초래한다. 가장 흔한 대사 이상은 당뇨병 또는 당내성 장애이다. 코르티솔은 간에서 당신생합성을 촉진하고 말초 조직의 글루코스 이용을 억제하여 혈당을 상승시키기 때문이다. 이로 인해 환자들은 인슐린 저항성을 보이며, 기존 제2형 당뇨병이 악화되거나 새롭게 발병할 수 있다. 또한, 코르티솔은 지방 분해를 촉진하고 지방 재분포를 일으켜 복부와 내장에 지방이 축적되는 중심성 비만을 유발한다. 이는 대사 증후군의 주요 구성 요소로 작용한다.

심혈관계 증상은 쿠싱 증후군의 주요 사망 원인 중 하나이다. 지속적인 고코르티솔혈증은 고혈압을 매우 흔하게 동반한다. 그 기전은 코르티솔의 미네랄코르티코이드 활성에 의한 나트륨 저류와 혈관량 증가, 그리고 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템의 활성화, 말초 혈관 수축성 증가 등이 복합적으로 관여한다. 치료되지 않은 고혈압은 좌심실 비대, 심부전, 뇌졸중 등의 위험을 크게 높인다.

지질 대사에도 악영향을 미친다. 환자들은 중성지방(트리글리세라이드)과 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL, '나쁜' 콜레스테롤) 수치가 상승하고, 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDL, '좋은' 콜레스테롤) 수치는 감소하는 이상지질혈증을 보인다. 이러한 대사 변화들은 모두 동맥경화증을 촉진하여 관상동맥질환과 같은 심혈관 질환의 발생 위험을 현저히 증가시킨다. 따라서 쿠싱 증후군의 치료는 단순히 호르몬 수치를 정상화하는 것을 넘어, 이러한 대사 및 심혈관계 합병증을 적극적으로 관리하고 모니터링하는 것이 중요하다.

선별 검사는 쿠싱 증후군이 의심되는 환자에서 과다한 코르티솔 분비를 확인하기 위해 1차적으로 시행하는 검사이다. 임상적 의심이 높은 경우, 이 검사들을 통해 코르티솔의 불필요한 분비가 존재하는지 여부를 판단한다. 가장 널리 사용되는 선별 검사로는 1일 야간 타액 코르티솔 검사, 24시간 소변 유리 코르티솔 검사, 그리고 저용량 덱사메타손 억제 검사가 있다.

1일 야간 타액 코르티솔 검사는 가장 간편하고 비침습적인 방법이다. 정상인의 경우 코르티솔 분비는 일주기 리듬을 보여 자정 무렵에 가장 낮은 농도를 나타낸다. 쿠싱 증후군 환자는 이 일주기 리듬이 소실되어 자정에도 높은 코르티솔 농도를 유지한다. 환자는 자정에 타액 채취 키트를 사용하여 샘플을 채취하며, 이 방법은 스트레스 영향을 최소화할 수 있다는 장점이 있다.

24시간 소유 유리 코르티솔 검사는 하루 동안 신장을 통해 배설되는 모든 유리 코르티솔의 총량을 측정한다. 이는 혈중 코르티솔 농도의 변동을 평균화하여 보여주는 검사이다. 검사의 정확성을 위해 환자는 24시간 동안의 모든 소변을 정확하게 채집해야 한다. 한편, 저용량 덱사메타손 억제 검사는 외부에서 투여한 덱사메타손이라는 합성 스테로이드에 대해 뇌하수체-부신 축이 정상적으로 반응하여 코르티솔 분비를 억제하는지 평가한다. 표준 방법은 오후 11시에 1mg의 덱사메타손을 경구 복용한 후, 다음날 아침 8시에 혈중 코르티솔 농도를 측정하는 것이다. 정상인은 코르티솔 농도가 억제되지만, 쿠싱 증후군 환자는 억제되지 않는다.

이 세 가지 선별 검사 중 하나 이상에서 비정상 소견이 나타나면 쿠싱 증후군 가능성이 높아지며, 이후 확진 검사를 시행하게 된다. 각 검사마다 위양성[5] 또는 위음성 결과가 발생할 수 있으므로, 임상 증상과 함께 종합적으로 판단해야 한다.

확진 검사는 선별 검사에서 양성 소견을 보인 경우, 쿠싱 증후군을 확실히 진단하고 그 원인을 감별하기 위해 시행하는 일련의 검사 과정이다. 주로 입원하여 엄격한 조건 하에 시행되며, 코티솔 분비의 자율성을 평가하는 것이 핵심이다.

가장 중요한 확진 검사로는 소변 유리 코티솔 검사, 저용량 덱사메타손 억제 검사, 그리고 야간 타액 코티솔 측정이 있다. 소변 유리 코티솔 검사는 24시간 동안 모은 소변에서 코티솔 농도를 측정하여 하루 총 분비량을 평가한다. 저용량 덱사메타손 억제 검사는 정상적인 피드백 기전이 손상되었는지 확인하는 검사로, 저용량의 덱사메타손을 투여한 후 혈중 코티솔 수치가 억제되지 않으면 쿠싱 증후군을 확진하는 강력한 증거가 된다. 최근에는 편리성과 민감도가 높은 야간 타액 코티솔 측정도 널리 사용된다. 정상인에서는 코티솔 수치가 자정 무렵 최저점을 보이지만, 쿠싱 증후군 환자는 이 수치가 지속적으로 높게 유지된다.

확진 검사의 결과는 다음과 같이 해석된다.

이러한 검사들은 부신 피질 자극 호르몬의 일일 리듬 소실과 코티솔의 과잉 생산이 병리적인 자율성에 기인한 것임을 증명하는 데 목적이 있다. 모든 검사가 일관되게 비정상을 보일 때 쿠싱 증후군이 확진된다. 일부 약물(예: 페니토인, 페노바르비탈, 리팜피신)이나 심한 우울증, 알코올 중독, 비만 등이 위양성 결과를 초래할 수 있으므로 주의 깊은 평가가 필요하다[6].

원인 감별 검사는 쿠싱 증후군의 존재가 확인된 후, 그 원인이 쿠싱병인지, 부신 종양인지, 아니면 이소성 ACTH 증후군인지를 구분하기 위해 시행한다. 이 과정은 치료 방침을 결정하는 데 가장 중요한 단계이다.

주요 감별 검사로는 데카메타손 억제 검사의 고용량 투여, 혈중 ACTH 농도 측정, 그리고 방사선학적 촬영이 있다. 먼저 혈중 ACTH 농도를 측정하여 저하되어 있으면 원인이 부신 자체에 있음을 시사한다. 반면 ACTH 농도가 정상이거나 증가되어 있으면 원인이 뇌하수체 또는 이소성 ACTH 분비 종양일 가능성이 높다. 고용량 데카메타손 억제 검사는 뇌하수체 원인의 쿠싱병에서 코르티솔 분비가 억제되는 반면, 부신 종양이나 이소성 ACTH 증후군에서는 억제되지 않는 특징을 이용한다.

방사선학적 검사는 원인의 위치를 직접 확인하는 데 필수적이다. 뇌하수체 MRI는 뇌하수체 선종을 발견하기 위해, 복부 CT나 MRI는 부신의 이상을 평가하기 위해 시행한다. 이소성 ACTH 증후군이 의심될 경우, 흉부 CT를 포함한 전신 영상 검사와 때로는 정맥 채혈을 통해 ACTH 분비 부위를 특정한다. 아래 표는 주요 원인별 감별 검사의 특징을 요약한 것이다.

수술적 치료는 쿠싱 증후군의 원인에 따라 접근법이 달라진다. 가장 흔한 원인인 쿠싱병(뇌하수체 선종)의 경우, 일차적 치료법은 경비강 뇌하수체 선종 절제술이다. 이는 코를 통해 접근하여 뇌하수체의 선종을 제거하는 최소 침습적 수술로, 숙련된 신경외과 의사가 시행할 경우 성공률이 높다. 수술 후에는 일시적 또는 영구적인 뇌하수체 기능 저하증이 발생할 수 있어 호르몬 보충 치료가 필요할 수 있다.

원인이 부신 선종인 경우, 영향을 받은 부신을 제거하는 부신 절제술이 표준 치료법이다. 최근에는 복강경이나 로봇을 이용한 복강경 부신 절제술이 널리 시행되어 회복이 빠르고 통증이 적다. 양측 부신에 다발성 선종이 있거나 부신 피질 증식증이 있는 경우에는 양측 부신 절제술을 고려할 수 있지만, 이 경우 평생 글루코코르티코이드와 무기질코르티코이드 보충이 필수적이다.

이소성 ACTH 증후군의 치료는 ACTH를 분비하는 종양(예: 소세폐암, 췌장 신경내분비 종양 등)의 위치를 확인한 후, 가능하다면 그 종양을 완전히 절제하는 것이다. 그러나 원발 종양이 이미 전이되었거나 위치상 절제가 불가능한 경우가 많아, 증상 조절을 위해 양측 부신 절제술이 고려되기도 한다. 모든 수술 후에는 스테로이드 수치가 급격히 떨어지는 부신 위기를 예방하기 위해 적절한 스테로이드 보충이 필수적이다.

쿠싱 증후군의 약물 치료는 수술이 불가능하거나 실패한 경우, 수술 전 준비, 또는 방사선 치료의 효과가 나타나기까지의 과도기적 조치로 사용됩니다. 약물 치료의 목표는 부신에서의 코르티솔 과다 생성을 억제하거나 그 작용을 차단하는 것입니다. 치료 약제는 크게 부신 스테로이드 합성 억제제, 글루코코르티코이드 수용체 차단제, 그리고 뇌하수체 중심의 치료제로 나눌 수 있습니다.

주요 부신 스테로이드 합성 억제제로는 케토코나졸, 미토탄, 메티라폰, 에토미데이트 등이 있습니다. 케토코나졸은 항진균제로 개발되었으나 부신 스테로이드 합성의 여러 단계를 억제하여 첫 번째 선택 약물로 자주 사용됩니다. 미토탄은 부신 피질 세포에 선택적 독성을 나타내며, 특히 부신 피질 암종 치료에 효과적입니다. 그러나 위장 장애, 신경학적 부작용 등이 흔하고 치료 농도 유지가 까다로워 주의 깊은 모니터링이 필요합니다. 메티라폰은 11-β-수산화효소를 억제하여 코르티솔 합성의 최종 단계를 차단합니다. 급성기 관리에 유용하지만, 코르티솔 전구체의 축적로 인한 고안드로겐혈증을 유발할 수 있습니다. 에토미데이트는 정맥 주사용 약물로, 중증의 쿠싱 증후군 환자에게 응급적으로 사용됩니다.

다른 작용 기전의 약물로는 글루코코르티코이드 수용체를 차단하는 미페프리스톤이 있습니다. 이 약물은 코르티솔의 말초 조직 작용을 직접 억제하여, 특히 당뇨병이 동반된 쿠싱 증후군 환자에서 혈당 조절 개선 효과를 보입니다. 그러나 수용체 차단으로 인해 혈중 코르티솔 수치는 오히려 상승할 수 있어 질병 활동의 생화학적 지표로 사용하기 어렵다는 단점이 있습니다. 뇌하수체 종양이 원인인 쿠싱병의 경우, 소마토스타틴 유사체인 파시리오티드나 도파민 수용체 작용제인 카버골린 등을 사용할 수 있으나 그 효과는 제한적입니다.

약물 치료는 대부분 증상을 조절하는 데 목적이 있으며, 근본적인 치료는 아닙니다. 따라서 대부분의 경우 영구적인 치료법(수술)을 위한 교량 치료 또는 보조적 역할로 고려됩니다. 모든 약물은 부작용 위험이 있으며, 갑작스러운 코르티솔 저하로 인한 부신 위기를 예방하기 위해 치료 시작과 중단은 신중하게 관리해야 합니다. 약제 선택은 질병의 원인, 중증도, 환자의 동반 질환, 그리고 부작용 프로필을 종합적으로 평가하여 결정됩니다.

방사선 치료는 쿠싱 증후군의 원인이 뇌하수체 선종인 경우, 특히 수술이 불가능하거나 수술 후 재발한 경우에 고려되는 치료법 중 하나이다. 주로 뇌하수체에 초점을 맞춘 방사선을 조사하여 선종 세포의 성장을 억제하고 부신피질자극호르몬의 과다 분비를 감소시키는 것을 목표로 한다.

가장 일반적으로 사용되는 방법은 정위적 방사선 수술이다. 이는 감마 나이프나 사이버나이프와 같은 장비를 이용해 고정밀의 방사선 빔을 종양 부위에 집중적으로 조사하는 방식이다. 주변 정상 조직에 미치는 영향을 최소화하면서 효과적으로 종양을 치료할 수 있다. 전통적인 분할 방사선 치료도 사용되지만, 치료 기간이 길고 부작용 위험이 상대적으로 높아 현재는 덜 선호되는 경향이 있다.

방사선 치료의 효과는 서서히 나타나며, 코티솔 수치가 정상으로 회복되기까지 수개월에서 수년이 걸릴 수 있다. 따라서 치료 후에도 일정 기간 약물 치료가 필요할 수 있다. 주요 합병증으로는 뇌하수체 기능 저하증이 가장 흔하며, 이로 인해 갑상선 호르몬, 성호르몬, 성장 호르몬 등의 분비가 저하될 수 있다. 드물게 시신경 손상, 인지 기능 장애, 이차성 뇌종양 발생의 위험이 보고된다[7].

치료 방법 선택은 환자의 상태, 종양의 크기와 위치, 수술 가능성 등을 종합적으로 평가하여 결정한다. 방사선 치료는 수술을 대체하기보다는 수술 후 남은 종양 조직을 제어하거나 재발을 방지하는 보조적 역할로 자주 활용된다.