신약 후보물질 탐색편집자 확인

표적 기반 탐색은 특정 질병과 연관된 생물학적 분자, 즉 표적을 사전에 식별한 후, 그 표적과 상호작용하여 기능을 조절할 수 있는 화합물을 찾아내는 접근법이다. 이 표적은 일반적으로 질병의 병인 기전에서 핵심적인 역할을 하는 단백질, 효소, 수용체, 이온 채널 또는 유전자 등이 된다. 탐색 과정은 먼저 표적의 구조와 기능을 이해하는 것으로 시작하며, 이후 고속 스크리닝이나 구조 기반 약물 설계 등의 방법을 통해 표적에 결합할 수 있는 후보 물질을 선별한다.

이 접근법의 주요 장점은 작용 기전이 명확하다는 점이다. 표적과 후보 물질 간의 상호작용을 분자 수준에서 분석하고 최적화할 수 있어, 합리적인 약물 설계가 가능해진다. 예를 들어, 암 치료제 개발에서는 암 세포의 증식을 촉진하는 특정 키나아제 효소를 표적으로 삼아, 그 효소의 활성을 억제하는 억제제를 탐색한다. 대표적인 성공 사례에는 ACE 억제제나 HMG-CoA 환원효소 억제제 (스타틴) 등이 포함된다.

그러나 이 방법은 표적의 유효성 검증이 선행되어야 한다는 근본적인 전제를 갖는다. 표적이 질병에 미치는 영향에 대한 이해가 부정확하거나, 생체 내에서의 복잡한 네트워크를 간과할 경우, 표적에 결합하는 물질을 찾았더라도 임상적 효능을 나타내지 못할 수 있다. 또한, 표적 기반 탐색은 주로 단일 표적에 초점을 맞추기 때문에, 다중 표적 약물이 더 효과적인 복합적 질병에는 한계를 보일 수 있다.

표현형 기반 탐색은 특정 생물학적 현상이나 질병 모델에서 원하는 치료 효과를 나타내는 화합물을 찾는 방법이다. 이 접근법은 표적 기반 탐색과 달리, 사전에 명확한 분자 표적을 설정하지 않고 시작한다. 대신, 세포나 조직, 또는 생체 내에서 관찰 가능한 변화, 즉 표현형을 스크리닝의 판단 기준으로 삼는다. 예를 들어, 암세포의 성장 억제, 신경세포의 재생 촉진, 또는 특정 감염 증상의 개선 등을 직접 측정하여 활성 물질을 선별한다.

이 방법의 주요 장점은 복잡한 생물학적 시스템 내에서 예상치 못한 새로운 작용 기전을 가진 화합물을 발견할 가능성이 있다는 점이다. 많은 기존 약물들이 발견 당시 그 분자 표적이 알려지지 않은 채 표현형 스크리닝을 통해 처음 확인되었다[2]. 또한, 다중 표적에 동시에 작용하거나 네트워크 수준에서 효과를 발휘하는 화합물을 찾는 데 유리하다.

그러나 표현형 기반 탐색은 몇 가지 과제를 안고 있다. 가장 큰 난점은 활성 화합물의 작용 표적과 정확한 분자 기전을 규명하는 데 추가적인 노력과 시간이 많이 소요된다는 것이다. 이 과정을 표적 탑재라고 부르며, 신약 개발의 후속 단계를 위한 필수 과정이다. 또한, 사용된 스크리닝 모델이 실제 인간 질병을 얼마나 정확히 반영하는지에 따라 결과의 타당성이 좌우된다.

최근에는 고해상도 이미징, 자동화된 세포 분석, 그리고 유전체학 데이터와의 통합을 통해 표현형 스크리닝의 정밀도와 처리량이 크게 향상되었다. 이로 인해 복잡한 질병 생물학을 더 잘 모사할 수 있는 정교한 질병 모델에서의 스크리닝이 가능해지면서, 이 전략의 중요성이 다시 부각되고 있다.

재창출은 기존에 승인된 약물을 새로운 치료적 적응증에 적용하는 전략이다. 이 접근법은 표적 기반 탐색이나 표현형 기반 탐색을 통해 완전히 새로운 화학물질을 찾는 것에 비해 개발 시간과 비용을 크게 절감할 수 있는 장점이 있다. 약물 재배치는 재창출의 한 형태로, 특히 기존 약물의 새로운 질병 표적을 발견하여 활용하는 것을 의미한다.

이 과정은 종종 우연한 발견에서 시작되기도 하지만, 체계적인 접근법이 점차 확대되고 있다. 예를 들어, 표적 기반 탐색을 통해 특정 질병과 연관된 새로운 분자 표적이 밝혀지면, 기존 약물 라이브러리를 스크리닝하여 해당 표적에 결합하거나 조절할 수 있는 후보물질을 찾는다. 인공지능 및 머신러닝 플랫폼은 방대한 약물-표적 상호작용 데이터를 분석하여 새로운 적용 가능성을 예측하는 데 핵심적인 역할을 한다.

재창출의 주요 이점은 해당 약물의 안전성 프로필과 약동학적 특성이 이미 인간에서 확인되었다는 점이다. 따라서 독성 평가 등 전임상 단계의 일부 과정을 생략하거나 축소할 수 있어, 신약 개발 파이프라인에 비교적 빠르게 진입할 수 있다. 대표적인 성공 사례로는 원래 심장병 치료제로 개발된 실데나필(비아그라)이 남성 성기능 부전 치료제로 재창출된 경우가 있다.

그러나 재창출에도 한계는 존재한다. 새로운 적응증에 대한 효능 및 약력학 평가는 여전히 필요하며, 기존 특허 문제나 새로운 용량 탐색 등의 과제가 남아 있다. 또한, 모든 약물이 새로운 치료 영역에서 효과를 보이는 것은 아니므로, 표적 검증과 임상 시험을 통한 엄격한 입증 과정은 필수적이다.

천연물은 신약 후보물질 탐색의 중요한 원천으로 오랜 기간 활용되어 왔다. 식물, 미생물, 해양 생물, 곤충 등 자연계에서 유래한 화합물은 구조적 다양성과 복잡성을 지녀 신규 약리 작용을 가진 물질을 발견할 가능성을 제공한다. 역사적으로 아스피린, 페니실린, 택솔과 같은 수많은 주요 의약품이 천연물에서 유래했거나 그 구조를 모방하여 개발되었다. 특히 전통 의학 체계는 수천 년간 축적된 경험적 지식을 바탕으로 특정 질환에 효과가 있다고 알려진 생물 종을 지목함으로써 탐색 과정에 중요한 단서를 제공한다.

전통 의학은 한의학, 아유르베다, 전통 약초학 등 지역별로 고유한 지식 체계를 포함한다. 예를 들어, 아르테미시닌은 중국 전통 의학에서 말라리아 치료에 사용되던 쑥에서 분리되어 현대 의약품으로 개발된 대표적인 사례이다. 이러한 접근법은 탐색 범위를 효과적으로 좁히는 데 도움을 주지만, 전통적 사용이 현대 과학적 기준에 부합하는 효능과 안전성을 보장하지는 않는다. 따라서 전통 의학에서 얻은 정보는 체계적인 과학적 검증 과정을 거쳐 활성 성분을 분리하고 그 작용 기전을 규명하는 출발점으로 활용된다.

천연물 탐색의 주요 방법은 다음과 같다.

이러한 탐색 과정에는 몇 가지 과제가 존재한다. 천연물 원료의 공급 불안정성, 추출물 내 복잡한 성분 구성으로 인한 활성 물질 동정의 어려움, 그리고 분리된 화합물의 구조가 너무 복잡하여 대량 합성이 어려울 수 있다는 점 등이다. 또한, 천연 자원에 대한 접근과 이익 공유 문제는 생물다양성협약과 같은 국제 규정의 준수와 함께 고려되어야 한다. 그럼에도 불구하고, 새로운 분석 기술과 합성생물학의 발전은 이러한 한계를 극복하고 천연물 기반 신약 개발의 가능성을 지속적으로 확장하고 있다.

합성 화합물 라이브러리는 신약 후보물질 탐색 과정에서 가장 광범위하게 사용되는 화합물 원천 중 하나이다. 이는 실험실에서 화학적 방법으로 합성된 수천에서 수백만 개에 이르는 다양한 구조의 유기 화합물 집합체를 의미한다. 라이브러리는 특정 약물 표적에 대한 활성을 빠르게 탐색하기 위해 설계되며, 조합 화학과 고속 합성 기술의 발전으로 그 규모와 다양성이 크게 확대되었다.

합성 라이브러리는 일반적으로 그 구성과 전략에 따라 몇 가지 유형으로 구분된다. 집중 라이브러리는 특정 단백질 패밀리(예: G 단백질 연결 수용체, 키나아제)에 최적화된 구조적 특징을 가진 화합물들로 구성된다. 다양성 라이브러리는 가능한 한 넓은 화학 공간을 샘플링하여 새로운 스캐폴드(기본 골격)를 발견하는 데 중점을 둔다. 또한, 약물 유사성 규칙을 준수하도록 설계된 라이브러리는 후보물질의 개발 가능성을 초기부터 높이는 데 기여한다.

라이브러리의 품질과 효용성은 단순한 화합물의 수가 아니라 화학적 다양성, 순도, 그리고 고속 스크리닝 플랫폼과의 호환성에 의해 결정된다. 주요 제약사와 전문 CRO(계약연구기관)들은 방대한 자체 라이브러리를 보유하고 있으며, 상업적으로 라이브러리를 제공하거나 합성 서비스를 제공하는 업체들도 활발히 활동하고 있다. 이를 통해 연구자들은 특정 질병 표적에 대한 대규모 초기 스크리닝을 신속하게 수행할 수 있다.

대상체 기반 가상 스크리닝은 컴퓨터 시뮬레이션을 활용하여 생물학적 표적 분자(대상체)와의 결합 친화도를 예측함으로써, 실험실 검증을 위한 후보 물질을 선별하는 방법이다. 이 접근법은 구조 기반 약물 설계의 핵심 도구로, 실제 물리적 화합물 라이브러리를 구축하거나 고속 스크리닝을 수행하기 전에 수백만 개의 가상 화합물을 신속하게 평가할 수 있다. 주요 과정은 표적 단백질의 3차원 구조 정보를 확보한 후, 계산 알고리즘을 이용해 가상 화합물 데이터베이스를 스크리닝하여 결합 가능성이 높은 화합물을 찾아내는 것이다.

이 기술은 크게 두 가지 방식으로 나뉜다. 하나는 리간드(결합 분자)의 구조 정보를 바탕으로 유사한 화합물을 탐색하는 리간드 기반 가상 스크리닝이고, 다른 하나는 표적 단백질의 활성 부위 구조에 기반하여 화합물을 도킹시키고 결합 에너지를 계산하는 분자 도킹이다. 분자 도킹은 표적의 활성 부위에 가상 화합물을 배치하고, 상호작용 에너지를 시뮬레이션하여 결합 강도를 점수화한다. 이를 통해 실험적으로 검증할 상위 후보 물질 목록을 생성한다.

대상체 기반 가상 스크리닝의 효과성은 표적에 대한 정확한 구조 정보의 가용성에 크게 의존한다. X선 결정학이나 크라이오 전자 현미경을 통해 얻은 고해상도 구조가 이상적이다. 표적 구조가 알려지지 않은 경우, 동종 모델링 같은 계산 방법으로 3차원 구조를 예측하기도 한다. 이 방법의 주요 장점은 탐색 공간이 방대하고 실험 비용이 비교적 낮다는 점이다. 그러나 계산된 결합 에너지가 실제 생체 내 효능을 완벽히 반영하지는 않으며, 최종적으로는 실험적 검증이 필수적이다.

고속 스크리닝 기술은 수십만에서 수백만 개에 이르는 화합물 라이브러리를 빠르고 효율적으로 분석하여 생물학적 활성을 보이는 후보물질을 선별하는 과정을 자동화하고 가속화하는 플랫폼을 포괄한다. 핵심은 대량 병렬 처리를 통해 단시간 내에 방대한 양의 데이터를 생성하는 것이다. 대표적인 방법으로는 생체 내 특정 표적 단백질과의 결합 또는 효소 활성 억제 등을 미세한 웰 플레이트에서 동시에 측정하는 고처리량 스크리닝이 있으며, 이를 통해 1일 수십만 개의 화합물을 평가할 수 있다. 더 발전된 형태인 초고처리량 스크리닝은 미세유체 또는 나노급 반응 용기를 이용해 하루에 백만 개 이상의 화합물을 스크리닝할 수 있는 능력을 갖춘다.

이러한 물리적 스크리닝을 보완하기 위해 고함량 스크리닝 기술이 활용된다. HCS는 자동화된 현미경과 이미지 분석 소프트웨어를 결합하여, 단순한 결합 이상으로 세포 내에서의 복잡한 표현형 변화(예: 세포 형태, 단백질 위치, 세포 기관의 상태)를 정량화한다. 이를 통해 화합물의 작용 기전에 대한 초기 정보를 함께 얻을 수 있다.

고속 스크리닝의 효율성은 자동화 시스템과 검출 기술의 발전에 크게 의존한다. 주요 구성 요소와 발전 방향은 다음과 같다.

이러한 기술의 통합은 신약 후보물질 탐색의 초기 단계를 극적으로 단축시키고, 기존에는 접근하기 어려웠던 새로운 생물학적 표적에 대한 스크리닝을 가능하게 한다[4].

인공지능, 특히 머신러닝과 딥러닝은 신약 후보물질 탐색 과정의 속도를 획기적으로 높이고 비용을 절감하는 핵심 기술로 자리 잡았다. 이 기술들은 방대한 화학적, 생물학적, 임상적 데이터 세트에서 인간의 분석 능력을 넘어서는 복잡한 패턴과 관계를 학습하고 예측하는 데 활용된다. 표적 단백질과 리간드의 상호작용, 화합물의 약물 유사성, 그리고 부작용 예측 등 전통적으로 실험에 의존하던 여러 영역에서 계산 모델의 정확도가 지속적으로 향상되고 있다.

주요 적용 분야는 크게 가상 스크리닝, 신약 분자 설계, 그리고 생물정보학 분석으로 나눌 수 있다. 가상 스크리닝에서는 머신러닝 모델이 수백만 개의 가상 화합물 데이터베이스를 빠르게 탐색하여 특정 표적에 대해 높은 결합 친화도를 가질 것으로 예측되는 후보 물질들을 선별한다. 신약 분자 설계 분야에서는 생성적 적대 신경망이나 강화 학습 같은 딥러닝 기법을 사용해 원하는 약리학적 특성을 갖춘 새로운 분자 구조를 처음부터 생성하는 데 성공했다. 또한, 유전체학과 단백질체학 데이터를 통합 분석하여 새로운 질병 바이오마커나 약물 표적을 발견하는 데도 인공지능이 기여한다.

인공지능 기반 탐색의 효과성을 보여주는 대표적인 플랫폼과 접근법은 다음과 같다.

그러나 인공지능 모델의 성능은 학습에 사용된 데이터의 양과 질에 크게 의존한다는 한계가 있다. 부정확하거나 편향된 데이터로 학습된 모델은 잘못된 예측을 할 수 있으며, AI가 제안한 분자의 실제 합성 가능성이나 생체 내 안전성을 검증하기 위해서는 여전히 실험적 검증이 필수적이다. 또한, '블랙박스' 문제로 인해 AI가 특정 예측을 내린 근거를 명확히 설명하기 어려운 경우가 많아, 신뢰성 확보와 규제 당국의 승인 과정에서 과제로 남아 있다[5].

구조 기반 약물 설계는 단백질이나 핵산과 같은 생물학적 표적의 3차원 구조 정보를 바탕으로 새로운 약물 후보물질을 합리적으로 개발하는 접근법이다. 이 방법은 표적 분자의 활성 부위나 기능적 영역에 특이적으로 결합하여 그 기능을 조절할 수 있는 저분자 화합물을 설계하는 데 중점을 둔다. 핵심은 X선 결정학, 핵자기 공명 분광법(NMR), 또는 크라이오 전자 현미경(cryo-EM) 등을 통해 얻은 고해상도 구조 데이터를 활용하는 것이다.

설계 과정은 일반적으로 표적 구조의 분석, 결합 부위 예측, 리간드 도킹 및 가상 스크리닝, 그리고 분자 역학 시뮬레이션을 포함한다. 연구자들은 컴퓨터 소프트웨어를 사용해 가상의 화합물 라이브러리를 표적의 활성 부위에 "도킹"시켜 결합 친화도와 안정성을 평가한다. 이를 통해 실험적으로 검증할 우수 후보물질의 수를 대폭 줄일 수 있어 탐색 효율을 높인다.

이 방법의 성공 사례로는 HIV 프로테아제 억제제나 암 치료제인 이마티닙의 개발을 들 수 있다. 표적 구조에 기반해 설계된 이 약물들은 높은 특이성과 효능을 보인다. 그러나 이 접근법의 효과는 표적 분자의 정확한 구조 정보 가용성에 크게 의존하며, 분자 구조의 유연성과 용액 내 행동을 완전히 예측하기 어려운 한계도 존재한다[6].

최근에는 인공지능과 딥러닝 기반의 구조 예측 알고리즘(예: 알파폴드)이 발전하면서, 실험적으로 구조가 알려지지 않은 표적에 대한 설계도 가능해지고 있다. 또한, 분자 역학 시뮬레이션의 계산 성능 향상은 약물-표적 복합체의 역동적인 상호작용을 더 정밀하게 모델링하는 데 기여하고 있다.

효능 평가는 신약 후보물질이 의도한 생물학적 표적에 대해 원하는 효과를 발휘하는지를 확인하는 과정이다. 이는 일반적으로 세포 수준의 실험(*in vitro*)과 동물 모델 실험(*in vivo*)을 통해 이루어진다. 세포 실험에서는 특정 병리학적 경로나 단백질에 대한 화합물의 영향을 측정하며, 동물 모델에서는 질병 상태를 유도한 실험동물에서 증상 완화나 생리적 지표 개선 등을 관찰한다. 효능의 강도와 농도 의존성은 EC50 또는 IC50 값으로 정량화된다.

약력학 평가는 약물이 생체 내에서 어떻게 작용하는지, 즉 약물-표적 상호작용의 역학과 결과를 연구한다. 여기에는 수용체 결합 친화도, 효소 억제 활성, 신호 전달 경로 변조 등이 포함된다. 약력학 파라미터는 작용 기전을 이해하고 최적의 투여 농도와 요법을 설계하는 데 필수적이다.

이 단계에서 수집된 효능 및 약력학 데이터는 후보물질의 치료적 잠재력을 입증하고, 이후 독성 평가 및 약동학 평가와 통합되어 종합적인 위험-편익 프로파일을 구성하는 기초가 된다. 약력학적 특성은 종종 약동학적 특성과 함께 고려되어 PK/PD 모델링을 통해 최적의 투여 전략을 예측하는 데 활용된다.

안전성 및 독성 평가는 후보물질이 생체 내에서 유발할 수 있는 유해 효과를 체계적으로 분석하고 예측하는 과정이다. 이 단계의 목표는 임상 시험에 진입하기 전에 잠재적인 위험을 최대한 식별하여, 환자에게 해가 될 가능성을 낮추는 것이다. 평가는 주로 동물 모델을 사용한 실험을 통해 이루어지며, 약물독성학의 원칙에 따라 단기 및 장기 독성을 조사한다.

평가의 주요 내용은 다음과 같다. 일반 독성 평가는 단일 투여 및 반복 투여 실험을 통해 표적 장기 독성, 최대 내약 용량, 무독성 용량을 결정한다. 유전독성 평가는 아메스 검사 등을 통해 돌연변이 유발 가능성을 확인한다. 생식독성 평가는 생식 기관 및 태아 발달에 미치는 영향을 조사한다. 안전약리학 평가는 심혈관계, 중추신경계, 호흡계 등 주요 생리 기능에 대한 예상치 못한 영향을 평가한다.

이러한 전임상 독성 데이터는 임상시험 신청 시 규제 기관(예: 미국 식품의약국, 한국 식품의약품안전처)에 제출하는 핵심 자료가 된다. 평가 결과는 인간에서의 안전한 시작 용량을 설정하고, 임상 모니터링 계획을 수립하는 데 직접적으로 활용된다. 최근에는 동물 실험을 대체하거나 보완하기 위해 오가노이드, 마이크로플루이딕스 칩, 컴퓨터 시뮬레이션 등 새로운 접근법의 개발도 활발히 진행되고 있다.

약동학 평가는 약물이 생체 내에서 어떻게 흡수, 분포, 대사, 배설되는지를 연구하는 과정이다. 이 평가는 약물의 생체이용률과 반감기를 결정하며, 효과적인 투여 용량과 투여 간격을 설계하는 데 필수적인 데이터를 제공한다.

평가의 주요 파라미터는 약동학의 핵심 개념인 ADME(흡수, 분포, 대사, 배설)를 중심으로 이루어진다. 흡수 평가에서는 경구 투여 시의 위장관 흡수 정도를 확인한다. 분포 평가는 약물이 혈액을 통해 표적 조직으로 얼마나 잘 도달하는지, 특히 혈뇌장벽을 통과할 수 있는지 등을 분석한다. 대사 평가는 주로 간에서의 대사 안정성과 대사 산물을 조사하며, 사이토크롬 P450 효소와의 상호작용을 중점적으로 살핀다. 배설 평가는 약물이 신장이나 담도를 통해 체외로 제거되는 속도와 경로를 규명한다.

이러한 평가는 주로 실험동물 모델을 사용하여 수행되며, 그 결과는 인간에서의 약동학 프로파일을 예측하는 데 활용된다. 평가 데이터는 전임상 단계에서 약력학 데이터와 통합되어, 최초 인간 임상 시험의 안전한 시작 용량과 투여 요법을 결정하는 근거가 된다.

신약 후보물질의 임상 개발 과정에서 높은 실패율은 제약 산업의 가장 큰 도전 과제 중 하나이다. 신약 후보물질이 임상 시험 1상부터 시작하여 최종적으로 규제 당국의 승인을 받아 시판에 이르는 확률은 일반적으로 10% 미만으로 추정된다[9]. 특히, 약물 표적의 복잡성과 질병 생물학에 대한 이해 부족으로 인해, 임상 2상과 3상 단계에서 효능 부족 또는 예상치 못한 안전성 문제로 중단되는 경우가 많다.

임상 실패의 주요 원인은 다음과 같이 분류할 수 있다.

이러한 높은 실패율은 막대한 연구 개발 비용과 시간 손실로 이어지며, 궁극적으로 신약 가격 상승의 원인이 되기도 한다. 따라서, 탐색 단계에서부터 보다 견고한 표적 검증, 인간 질병에 더 적합한 전임동물 모델 개발, 그리고 바이오마커를 활용한 환자 군 선정 등이 실패율을 낮추기 위한 핵심 전략으로 주목받고 있다.

신약 후보물질 탐색부터 시판 승인까지의 과정은 막대한 시간과 비용을 요구하는 것으로 악명이 높다. 일반적으로 하나의 신약이 시장에 출시되기까지는 10년에서 15년 이상이 소요되며, 총 비용은 수억 달러에서 최근에는 20억 달러 이상으로 추정된다[10]. 이 비용에는 임상 전 단계 연구, 세 단계의 임상 시험, 규제 제출 과정, 그리고 수많은 실패한 후보물질에 대한 투자가 모두 포함된다.

시간과 비용의 부담은 주로 높은 임상 실패율에서 기인한다. 수천 개의 후보물질 중 임상 1상에 진입하는 물질은 극소수이며, 이 중 최종적으로 승인을 받는 비율은 10% 미만이다. 특히 임상 2상과 3상 단계에서 효능 부족이나 예상치 못한 안전성 문제로 중단되는 경우가 많아, 이 단계에서의 실패는 가장 큰 재정적 손실을 초래한다. 개발 과정의 각 단계별 소요 시간과 비용 구조는 다음과 같이 요약할 수 있다.

이러한 부담을 완화하기 위해 제약 업계는 인공지능 및 머신러닝을 활용한 가상 스크리닝, 실패 위험을 조기에 판단하는 바이오마커 개발, 그리고 기존 약물의 새로운 적응증을 찾는 재창출 및 약물 재배치 전략을 적극 도입하고 있다. 또한, 규제 기관과의 초기 협의를 통한 개발 로드맵 수립과, 공동연구개발을 통한 비용 및 위험 분산도 중요한 해결 방안으로 주목받고 있다.

표적 검증의 어려움은 신약 개발 과정에서 초기 단계의 주요 장애물 중 하나이다. 이는 특정 질병과 연관된 생물학적 표적을 식별하고, 그 표적이 실제로 치료 개입에 적합한지 확인하는 과정에서 발생하는 복잡성과 불확실성을 의미한다. 많은 경우, 실험실 수준에서 유망해 보이는 표적이 실제 생체 내 환경이나 인간 질병 모델에서는 예상과 다른 역할을 하거나, 치료 효과를 나타내지 못해 임상 단계에서 실패로 이어진다[11]. 이러한 검증 실패는 막대한 시간과 자원 손실을 초래한다.

표적 검증을 어렵게 만드는 요인은 다양하다. 첫째, 표적 단백질이 종종 여러 신호 전달 경로에 관여하거나, 정상 생리 기능에 필수적이어서 억제 시 심각한 부작용을 유발할 수 있다. 둘째, 실험에 사용되는 동물 모델이 인간 질병의 병태생리를 완벽하게 재현하지 못하는 경우가 많다. 셋째, 유전자 발현의 차이, 단백질 상호작용 네트워크의 복잡성, 그리고 표적 변조 후 발생하는 생체 내 보상 기전 등이 예측을 어렵게 만든다.

이러한 어려움을 극복하기 위해 다양한 접근법이 개발되고 있다. 유전자 편집 기술을 이용한 표적 유전자의 기능 연구, 인간 세포 유래 오가노이드나 마이크로칩 기반 장기 모델을 활용한 검증, 그리고 다중 오믹스 데이터(유전체, 전사체, 단백질체 등)를 통합 분석하여 표적의 질병 관련성을 입증하는 시스템 생물학적 접근이 대표적이다. 또한, 인공지능과 머신러닝을 활용해 방대한 생물의학 데이터에서 표적 후보의 타당성을 예측하는 노력도 활발히 진행 중이다.

정밀의학은 개인의 유전자 정보, 환경, 생활 방식 등에 기반하여 질병을 예방, 진단, 치료하는 접근법이다. 이 패러다임의 확산은 신약 후보물질 탐색의 방향을 근본적으로 변화시키고 있다. 기존의 '일반적 치료제' 개발에서 벗어나, 특정 바이오마커를 가진 환자 하위 군집을 대상으로 하는 맞춤형 치료제 개발이 핵심 과제로 부상했다. 이는 표적 치료의 정교화를 의미하며, 임상 개발 단계에서의 실패 위험을 줄이고 치료 반응률을 높일 수 있는 가능성을 제시한다.

맞춤형 치료제 탐색의 핵심은 특정 질병의 발병 기전과 깊이 연관된 분자 표적을 정확히 규명하는 것이다. 유전체학, 전사체학, 단백질체학 등 다중 오믹스 데이터의 통합 분석을 통해 질병의 이질성을 이해하고, 치료에 반응할 가능성이 높은 환자 군을 사전에 식별하는 데 활용된다. 예를 들어, 특정 암의 경우 돌연변이 유전자를 표적으로 하는 억제제가 개발되며, 이는 해당 돌연변이를 지닌 환자에게만 효과를 발휘한다.

이러한 접근법은 탐색 및 개발 프로세스에 새로운 기준을 요구한다. 표적 검증 단계부터 해당 바이오마커와의 연관성을 엄격히 증명해야 하며, 임상 시험 설계 시에도 동반 진단 개발이 병행되어야 한다. 결과적으로, 탐색 단계에서 발견된 후보물질은 특정 환자 집단에 대한 높은 선택적 효능을 입증해야 하는 도전에 직면하게 된다. 그러나 성공할 경우, 기존 치료에 반응하지 않았던 환자 군에게 새로운 치료 옵션을 제공할 수 있다는 점에서 의학적 가치가 매우 크다.

다중 표적 약물은 단일 분자가 두 개 이상의 분자 표적에 동시에 작용하도록 설계된 약물을 의미한다. 이는 복잡한 다인성 질환에서 단일 표적 억제로는 충분한 치료 효과를 얻기 어렵거나, 약물 내성 발생 가능성이 높은 경우에 유리한 전략으로 주목받는다. 특히 암, 신경퇴행성 질환, 자가면역질환과 같이 여러 신호 경로가 관여하는 질병에서 치료 효능을 높이고 내성을 극복하는 데 잠재력을 보인다.

초기 다중 표적 약물들은 주로 우연히 발견되었으나, 최근에는 합리적 약물 설계를 통해 의도적으로 개발되는 경우가 많다. 대표적인 접근법으로는 단일 분자 내에 여러 표적에 결합할 수 있는 약리학적 작용기를 통합하는 방법이 있다. 예를 들어, 여러 티로신 키나제 수용체를 동시에 억제하는 항암제나, 세로토닌과 노르에피네프린 재흡수를 함께 차단하는 항우울제가 이에 해당한다.

이러한 약물은 치료 효과를 향상시킬 수 있지만, 표적이 증가함에 따라 예상치 못한 부작용 발생 위험도 동시에 증가할 수 있다는 과제를 안고 있다. 따라서 다중 표적 억제의 최적 조합과 선택성을 확보하는 것이 개발의 핵심이다. 최근에는 인공지능과 시스템 약리학을 활용하여 복잡한 생체 네트워크를 분석하고, 이상적인 다중 표적 프로파일을 가진 후보 물질을 예측하는 연구가 활발히 진행되고 있다.

디지털 헬스 기술의 통합은 신약 후보물질 탐색의 효율성을 높이고, 개발 파이프라인을 혁신하는 핵심 동력으로 부상하고 있다. 이는 빅데이터 분석, 웨어러블 기기, 원격의료 플랫폼, 인공지능 등 다양한 디지털 도구를 활용하여 기존의 탐색 및 개발 과정을 보완하거나 재구성하는 접근법이다. 이러한 기술들은 실제 세계의 대규모 환자 데이터를 실시간으로 수집하고 분석함으로써, 실험실 단계에서 발견하기 어려운 약물 반응 패턴이나 새로운 바이오마커를 식별하는 데 기여한다.

주요 통합 영역은 다음과 같다. 첫째, 실세계 데이터를 활용한 표적 발굴 및 검증이다. 전자건강기록, 유전체 데이터, 웨어러블 기기에서 수집된 생리학적 데이터를 결합하여 질병의 하위 유형을 더 정밀하게 정의하고, 새로운 약물 표적을 발견하는 데 활용된다. 둘째, 디지털 기술을 활용한 임상 시험 설계이다. 디지털 바이오마커를 사용하여 치료 반응을 보다 민감하고 객관적으로 측정하거나, 가상 임상시험 요소를 도입하여 참여자 모집과 모니터링의 효율성을 높인다. 셋째, 약물 개발 생태계의 디지털화이다. 연구 데이터의 표준화 및 클라우드 기반 공유 플랫폼은 협업을 촉진하고, AI 기반 예측 모델은 화합물의 효능과 안전성을 조기에 평가하는 데 도움을 준다.

이러한 통합은 신약 탐색의 패러다임을 실험실 중심에서 데이터 중심으로 전환시키고 있다. 그러나 데이터의 품질, 표준화, 개인정보 보호, 그리고 디지털 격차 해소 등 해결해야 할 과제도 존재한다. 미래에는 메타버스 기반의 가상 연구 환경이나 블록체인을 활용한 연구 데이터 무결성 보장 등 더 진보된 기술의 통합이 시도될 것으로 예상된다.