돌연변이(염색체 및 유전자 돌연변이)

염색체의 구조적 이상은 염색체의 물리적 형태나 구조가 변형되는 돌연변이를 가리킨다. 이는 DNA 서열의 변화가 아닌, 염색체 자체의 일부가 손실되거나 중복되거나 재배열되는 현상을 포함한다. 구조적 이상은 감수분열 과정에서 염색체의 비정상적인 절단과 재결합, 또는 DNA 복구 기작의 오류 등으로 발생한다.

주요 유형으로는 결실, 중복, 역위, 전위가 있다. 결실은 염색체의 일부가 떨어져 나가 사라지는 현상이다. 중복은 특정 부분이 추가로 복사되어 존재하는 것이다. 역위는 한 염색체 내에서 한 부분이 끊어져 180도 회전한 후 다시 붙는 것이며, 전위는 서로 다른 염색체 사이에서 부분이 교환되는 재배열이다.

이러한 구조적 이상은 유전자의 복사 수나 배열을 변화시켜, 유전자 발현에 중대한 영향을 미친다. 결실의 경우 유전자가 완전히 소실될 수 있고, 중복은 유전자 복사 수 증가를 초래한다. 역위나 전위는 유전자의 위치 효과를 변화시키거나 새로운 융합 유전자를 만들어낼 수 있다. 그 결과는 무해한 경우부터 발달 장애, 선천성 기형, 특정 암의 발생 등 다양한 표현형적 결과로 이어진다.

수적 이상은 염색체의 수가 정상과 다른 상태를 가리킨다. 정상적인 체세포는 각 염색체가 한 쌍(2개)씩 존재하는 이배체 상태이다. 수적 이상은 주로 감수 분열 과정에서 염색체의 분리가 제대로 이루어지지 않는 비분리 현상에 의해 발생한다.

수적 이상은 크게 다배체성과 이수성으로 나뉜다. 다배체성은 염색체 세트 전체가 추가되는 현상으로, 예를 들어 3세트를 가지는 경우를 삼배체, 4세트를 가지는 경우를 사배체라고 한다. 이수성은 특정 염색체 한 쌍의 수만 이상이 있는 경우이다. 한 개가 모자라는 것을 단일체성, 세 개가 있는 것을 삼염색체성이라고 부른다.

인간에서 이수성은 비교적 흔히 관찰되며, 생식 세포나 초기 배아에서 발생한다. 대표적인 예로 21번 염색체가 세 개인 다운 증후군(21 삼염색체성), 성염색체가 하나만 있는 터너 증후군(X 단일체성), 성염색체가 XXY인 클라인펠터 증후군 등이 있다. 이러한 수적 이상은 대개 발달 장애, 지적 장애, 불임, 특정 기형 등을 동반한다.

점 돌연변이는 DNA 서열에서 단일 염기쌍이 다른 염기쌍으로 치환되는 가장 기본적인 형태의 유전자 돌연변이이다. 이는 유전자를 구성하는 뉴클레오타이드 한 쌍의 변화를 의미하며, 그 결과는 치환된 염기의 종류와 위치에 따라 달라진다.

점 돌연변이는 주로 세 가지 유형으로 분류된다.

이형치환은 생성되는 아미노산의 변화 여부에 따라 두 가지로 구분된다. 전환은 돌연변이로 인해 다른 아미노산이 지정되는 경우이다. 예를 들어, GAG (글루탐산)가 GUG (발린)으로 바뀌면 단백질의 구조와 기능에 중대한 변화를 초래할 수 있다. 반면, 번역은 염기 서열은 변했지만 동일한 아미노산을 지정하는 코돈으로 바뀌는 경우이다. 이는 유전 암호의 퇴화 특성 때문에 발생하며, 단백질의 아미노산 서열에는 변화가 없어 종종 영향을 미치지 않는다.

점 돌연변이의 영향은 돌연변이가 발생한 위치에 크게 의존한다. 프로모터 영역에서 발생하면 유전자 발현 조절에 영향을 줄 수 있고, 인트론 영역에서는 스플라이싱에 영향을 미칠 수 있다. 그러나 가장 직접적인 영향은 단백질 코딩 영역인 엑손에서 발생할 때 나타난다. 특히 전환 돌연변이는 겸형 적혈구 빈혈증이나 낭포성 섬유증과 같은 여러 유전 질환의 주요 원인으로 작용한다.

프레임시프트 돌연변이는 DNA 서열에 하나 또는 두 개의 뉴클레오타이드가 삽입되거나 결실됨으로써 발생하는 유전자 돌연변이의 한 유형이다. 이 변이는 유전 암호를 읽는 틀, 즉 '리딩 프레임'을 변경시킨다. DNA의 정보는 세 개의 뉴클레오타이드가 한 조를 이루어 하나의 아미노산을 지정하는데, 이 세 글자 단위를 코돈이라고 한다. 프레임시프트 돌연변이는 이 코돈의 경계를 무너뜨린다.

돌연변이 지점 이후의 모든 코돈 해독이 틀어지게 되어, 완전히 다른 아미노산 서열을 지정하거나 조기 종결 코돈을 만들어 단백질 합성을 중단시킨다. 결과적으로 생성되는 단백질은 기능을 상실하거나, 때로는 새로운 유해한 기능을 얻기도 한다. 프레임시프트 돌연변이의 영향은 일반적으로 점 돌연변이보다 훨씬 심각하다.

프레임시프트 돌연변이는 낭포성 섬유증, 베게너 육아종증과 같은 유전 질환의 원인이 되기도 한다. 또한, 암 발생 과정에서 종양 억제 유전자에 프레임시프트 돌연변이가 축적되면 그 기능이 상실되어 암 진행을 촉진한다.

자발적 돌연변이는 외부적인 돌연변이 유발 물질의 개입 없이, 생물체 내부에서 자연적으로 발생하는 돌연변이이다. 이는 DNA 복제 과정에서의 오류, DNA 분자의 자발적인 화학적 변화, 또는 세포 대사 과정에서 생성된 반응성 물질에 의한 손상 등이 주요 원인이다. 모든 생물은 이러한 자발적 돌연변이를 일정한 빈도로 경험하며, 이 빈도는 종과 유전자 위치에 따라 다르다.

DNA 복제는 매우 정확한 과정이지만 완벽하지는 않다. DNA 중합효소는 템플릿에 맞는 뉴클레오타이드를 삽입하지만, 때때로 잘못된 염기를 삽입하는 오류를 범한다. 대부분의 경우 DNA 수선 기작이 이를 교정하지만, 일부 오류는 수선되지 않고 그대로 남아 다음 세대로 전달된다. 또한, DNA를 구성하는 염기들은 자발적으로 화학 구조를 변화시키기도 한다. 예를 들어, 시토신이 우라실로 탈아미노화되거나, 퓨린 염기가 DNA 골격에서 떨어져 나가는 탈퓨린화 현상이 일어난다.

세포의 정상적인 대사 활동도 돌연변이의 원인이 된다. 세포 호흡 과정에서 생성되는 활성산소종은 DNA를 공격하여 염기나 당-인산 골격을 손상시킬 수 있다. 이러한 내인성 손상은 끊임없이 발생하므로, 세포는 이를 수리하기 위한 다양한 DNA 수선 경로를 진화시켜 왔다. 자발적 돌연변이율은 이러한 수선 시스템의 효율성에 크게 의존한다.

자발적 돌연변이는 진화의 원동력으로 작용하는 유전적 변이의 근본적인 공급원이다. 이 돌연변이들이 집단 내에 누적되고 환경 선택을 받으면서 종의 다양성과 적응이 이루어진다.

돌연변이를 일으키는 외부 요인을 돌연변이원이라고 한다. 유발 돌연변이는 이러한 돌연변이원에 의해 DNA 서열이 변경되는 현상이다. 주요 돌연변이원으로는 물리적 요인, 화학적 요인, 생물학적 요인이 있다.

물리적 요인에는 이온화 방사선과 자외선이 대표적이다. 이온화 방사선(예: X선, 감마선)은 DNA 사슬을 직접 절단하거나 활성 산소를 생성하여 간접적으로 손상을 준다. 자외선은 주로 인접한 피리미딘 염기(특히 티민) 사이에 피리미딘 이합체를 형성하여 복제 오류를 유발한다. 화학적 요인은 다양하며, 그 작용 기전에 따라 몇 가지 유형으로 나눌 수 있다.

생물학적 요인으로는 특정 바이러스의 감염이 있다. 일부 바이러스는 자신의 유전물질을 숙주 세포의 게놈에 통합시키는 과정에서 숙주 유전자 기능을 방해하거나 변형시킬 수 있다. 모든 유발 돌연변이원은 세포 내에 존재하는 DNA 복구 기작에 의해 상당 부분 정상 상태로 회복되지만, 복구가 실패하거나 복구 과정 자체에서 오류가 발생하면 돌연변이가 고정된다.

돌연변이는 일반적으로 유전병이나 암과 같은 부정적인 결과와 연관되지만, 진화의 원동력이 되는 유익한 측면도 지닌다. 유익한 돌연변이는 개체의 생존과 번식에 긍정적인 영향을 미쳐, 시간이 지남에 따라 집단 내에서 그 빈도가 증가하는 경향을 보인다. 이러한 돌연변이는 환경에 대한 적응을 가능하게 하거나 새로운 기능을 부여한다.

대표적인 예로는 페닐케톤뇨증을 유발하는 유전자의 돌연변이가 특정 환경에서는 유익하게 작용한 사례를 들 수 있다. 이 질환과 관련된 유전자에 이형접합체로 돌연변이를 가진 개체는 진균 독소에 대한 저항성이 증가한다는 연구 결과가 있다[7]. 또한, 말라리아가 유행하는 지역에서 겸형적혈구를 유발하는 돌연변이 유전자를 이형접합체로 보유한 개체는 말라리아에 대한 저항성을 나타낸다. 이는 해로운 동형접합체 상태의 위험에도 불구하고, 말라리아라는 강력한 선택 압력 하에서 해당 돌연변이 대립유전자가 집단 내에 유지되는 이유를 설명한다.

• 항생제 내성 유전자 | 세균 | 항생제 환경에서의 생존 가능 |

• 살충제 저항성 돌연변이 | 곤충 | 농약 노출에서의 생존률 향상 |

이러한 유익한 돌연변이는 자연선택을 통해 집단의 유전자 풀을 변화시키고, 결국 종의 분화와 새로운 종의 탄생으로 이어질 수 있다. 따라서 돌연변이는 생물 다양성 창출의 근본적인 메커니즘으로 작용한다.

해로운 돌연변이는 개체의 적응도를 감소시키거나 생존과 번식에 직접적인 장애를 초래하는 돌연변이이다. 대부분의 돌연변이는 해롭거나 중립적인 영향을 미치며, 유익한 돌연변이는 상대적으로 드물게 나타난다. 해로운 돌연변이는 자연선택에 의해 집단에서 제거되는 경향이 있지만, 열성으로 유전되거나 생식기에 영향을 주지 않는 경우에는 다음 세대로 전달될 수 있다.

해로운 돌연변이의 영향은 그 심각도에 따라 다양하다. 치명적 돌연변이는 개체의 생존을 불가능하게 하여 사망에 이르게 한다. 반면, 준치명적 돌연변이는 생존 가능성을 크게 낮추지만 완전히 제거하지는 않는다. 또한, 생식 능력을 감소시키거나 질병에 대한 취약성을 증가시키는 비치명적 해로운 돌연변이도 존재한다. 예를 들어, 낫 모양 적혈구 빈혈증을 유발하는 헤모글로빈 유전자의 돌연변이는 산소 운반 능력을 저하시켜 심각한 건강 문제를 일으킨다.

해로운 돌연변이의 예는 다음과 같이 구체화할 수 있다.

이러한 돌연변이는 단백질 기능의 상실, 비정상적인 단백질 생성, 또는 유전자 발현 조절의 실패를 통해 해로운 표현형을 나타낸다. 해로운 돌연변이의 빈도는 돌연변이 압력과 선택 압력 사이의 균형에 의해 유지된다.

중립적 돌연변이는 생물의 적응도에 뚜렷한 유익이나 해를 끼치지 않는 돌연변이를 가리킨다. 이는 자연선택의 직접적인 영향을 받지 않으며, 유전자 부동과 같은 중립적 진화 과정을 통해 집단 내에서 고정되거나 소실된다. 중립적 돌연변이는 단백질의 아미노산 서열을 변경하지 않는 동일염기치환[9]이나, 기능에 변화를 주지 않는 비부호화 부위의 변화 등에서 흔히 관찰된다.

중립적 돌연변이의 개념은 모토오 기무라가 제안한 분자 진화의 중립설의 핵심이 된다. 이 이론에 따르면, 분자 수준에서 관찰되는 유전자 변이의 대부분은 중립적이며, 이들의 진화 속도는 돌연변이율에 의해 결정된다. 따라서 중립적 돌연변이는 종분화나 계통 발생을 연구하는 데 중요한 분자 시계의 근간을 이룬다.

중립적 돌연변이는 유전자 다양성의 주요 원천으로 작용한다. 이들은 집단유전학에서 유전자 풀의 변이를 구성하며, 장기적으로 새로운 환경에 대한 잠재적 적응의 기초가 될 수 있다. 예를 들어, 현재는 중립적인 변이가 미래 환경 변화 시 선택 압력 하에서 유익한 변이로 작용할 가능성을 내포한다.

돌연변이는 유전자 또는 염색체의 구조나 수에 변화가 생기는 현상이다. 이러한 변화가 생식세포에서 발생하여 다음 세대로 전달되면 유전성 질환의 원인이 된다. 유전성 질환은 단일 유전자 이상, 염색체 이상, 다인자 유전 등에 의해 발생하며, 그 발현 양상은 상염색체 우성, 상염색체 열성, 성연관 유전 등 다양한 유전 방식을 따른다.

단일 유전자 이상에 의한 대표적인 질환으로는 상염색체 우성 유전을 보이는 헌팅턴 무도병과 상염색체 열성 유전을 보이는 낭포성 섬유증이 있다. 성염색체인 X염색체에 연관된 혈우병이나 듀센형 근이영양증은 주로 남성에게 발현하는 X연관 열성 유전 질환의 예이다. 한편, 다운 증후군은 21번 염색체가 하나 더 많은 삼염색체성에 의해 발생하는 염색체 수적 이상 질환에 해당한다.

이러한 질환의 진단에는 가족력 분석, 염색체 분석, DNA 염기서열 분석 등이 활용된다. 최근 차세대 염기서열 분석 기술의 발전으로 많은 유전성 질환의 원인 유전자를 보다 빠르고 정확하게 규명할 수 있게 되었다. 치료는 대부분 증상 완화에 초점을 맞추지만, 유전자 치료와 같은 새로운 접근법의 연구가 활발히 진행 중이다[11].

암은 세포의 비정상적이고 통제되지 않는 증식으로 특징지어지는 질병군이다. 암 발생의 근본적인 원인은 유전자와 염색체 수준에서 발생하는 돌연변이의 축적이다. 정상 세포는 성장, 분열, 사멸을 엄격하게 조절하는 유전자 네트워크에 의해 통제되지만, 이 조절 기전에 관여하는 특정 유전자들에 돌연변이가 발생하면 세포는 통제를 벗어나 종양을 형성하게 된다.

암을 유발하는 주요 유전자들은 크게 두 부류로 나뉜다. 첫 번째는 종양 억제 유전자이다. 이 유전자들은 세포 분열을 억제하거나 손상된 DNA를 수리하며, 필요시 세포자멸사를 유도하여 비정상 세포를 제거하는 '브레이크' 역할을 한다. p53 유전자가 대표적인 예이다. 이 유전자에 돌연변이가 생기면 기능을 상실하여 세포 증식이 억제되지 않게 된다. 두 번째는 원종양 유전자이다. 이들은 정상 상태에서는 세포 성장과 분열을 촉진하는 '가속페달' 역할을 하지만, 점 돌연변이나 유전자 증폭과 같은 돌연변이로 인해 과도하게 활성화되면 세포가 지속적으로 증식하도록 만든다. RAS 유전자 계열이 여기에 속한다.

대부분의 암은 단일 돌연변이가 아니라, 여러 개의 돌연변이가 장기간에 걸쳐 누적되어 발생한다. 이 과정을 다단계 발암이라고 한다. 예를 들어, 대장암은 정상 점막에서 선종을 거쳐 암종으로 진행되는데, 각 단계마다 APC 유전자, KRAS 유전자, p53 유전자 등에 특정 돌연변이가 순차적으로 축적되는 것이 관찰된다. 또한, 상염색체 우성 유전을 하는 유전성 암 증후군의 경우, 개인은 특정 종양 억제 유전자에 생식세포 돌연변이를 물려받아 태어나며, 이로 인해 암 발생 위험이 현저히 높아진다. 유전성 비용종성 대장암이나 유방암의 원인이 되는 BRCA1 및 BRCA2 유전자 돌연변이가 대표적인 사례이다.