마르코브니코프 규칙 (r1)

마르코프니코프 규칙은 유기 화학에서 비대칭 알켄에 대한 친전자성 첨가 반응의 방향성을 예측하는 경험적 규칙이다. 이 규칙은 1870년 러시아의 화학자 블라디미르 마르코프니코프에 의해 제안되었다.

규칙의 핵심은, 할로젠화수소나 물과 같은 극성 시약이 알켄의 이중 결합에 첨가될 때, 수소 원자(또는 양전하를 띤 부분)는 더 많은 수소 원자가 결합된 탄소 원자에, 음전하를 띤 부분은 더 적은 수소 원자가 결합된 탄소 원자에 결합한다는 것이다. 이는 반응 중간체인 카보카티온의 상대적 안정성에 기인한다.

마르코프니코프 규칙은 유기 합성에서 생성물의 구조를 예측하는 데 널리 활용되지만, 라디칼 첨가 반응이나 특정 촉매 조건 하에서는 예외가 발생한다. 이러한 예외는 반-마르코프니코프 첨가로 알려져 있다.

마르코브니코프 규칙은 비대칭 알켄에 할로젠화수소가 친전자성 첨가를 할 때, 수소 원자가 결합하는 위치를 예측하는 경험적 규칙이다. 이 규칙은 1870년 러시아의 화학자 블라디미르 마르코브니코프에 의해 제안되었다.

규칙의 핵심 진술은 다음과 같다. 할로젠화수소(HX)가 프로펜과 같은 비대칭 알켄에 첨가될 때, 수소 원자(H)는 알켄 내에서 더 많은 수소 원자가 결합해 있는 탄소 원자(수소가 더 많은 탄소)에 붙는다. 반대로 할로젠 원자(X)는 더 적은 수소 원자가 결합해 있거나 알킬기로 더 많이 치환된 탄소 원자(수소가 더 적은 탄소)에 붙는다[1]. 이는 반응 중에 생성되는 중간체인 카보카티온의 상대적 안정성에 기인한다.

간단한 예를 들어, 프로펜(CH₃-CH=CH₂)에 염화수소(HCl)가 첨가되는 반응을 고려해보자. 프로펜의 이중 결합을 이루는 두 탄소 중 하나는 두 개의 수소(CH₂)와, 다른 하나는 한 개의 수소(CH)와 메틸기(CH₃)와 결합해 있다. 마르코브니코프 규칙에 따르면, 수소 원자는 수소가 두 개인 탄소(1번 탄소)에, 염소 원자는 메틸기로 치환된 탄소(2번 탄소)에 붙어 2-클로로프로판(CH₃-CHCl-CH₃)이 주생성물이 된다. 1-클로로프로판(CH₃-CH₂-CH₂Cl)은 규칙에 반하는 부생성물로 소량만 생성된다.

이 규칙은 할로젠화수소 외에도 물(H₂O)이 황산 촉매 하에 알켄에 첨가되어 알코올을 생성하는 수화 반응 등 다른 친전자성 첨가 반응에도 적용된다.

마르코프니코프 규칙이 지배하는 반응의 핵심 메커니즘은 친전자성 첨가 반응과 그 과정에서 생성되는 중간체인 카보카티온의 상대적 안정성에 기반을 둔다. 이 반응은 일반적으로 할로젠화수소나 황산과 같은 친전자체가 비대칭 알켄의 이중 결합에 첨가될 때 일어난다.

반응의 첫 단계는 알켄의 π 전자 구름이 친전자체의 전자 결핍 부분(예: H+)을 공격하여 σ 결합을 형성하는 것이다. 이 과정에서 친전자체의 양성 부분이 알켄의 한 탄소 원자에 붙고, 다른 탄소 원자는 양전하를 띤 카보카티온 중간체가 된다. 여기서 마르코프니코프 규칙이 적용되는 결정적 요인은 이 카보카티온의 안정성이다. 규칙은 양성 부분(수소)이 더 많은 수소 원자가 결합된 탄소 원자(즉, 치환기가 적은 탄소)에 붙도록 지시하는데, 이는 그 결과로 생성되는 카보카티온이 더 많은 알킬기로 치환되어 더욱 안정화되기 때문이다. 카보카티온의 안정성은 3급 > 2급 > 1급 순서이며, 이는 알킬기의 전자 주개 특성에 의한 유도 효과와 초공액 효과로 설명된다[2].

반응의 두 번째 단계는 생성된 카보카티온에 친핵체 부분(예: X-)이 빠르게 공격하여 최종 첨가 생성물을 완성하는 것이다. 따라서, 전체 반응의 지역 선택성은 첫 단계에서 어떤 카보카티온이 더 쉽게 형성되는지에 의해 결정된다. 더 안정한 카보카티온을 생성하는 경로가 더 낮은 활성화 에너지를 가지므로 반응이 그 방향으로 선택적으로 진행된다. 이 메커니즘은 마르코프니코프 규칙을 단순한 경험칙이 아닌, 반응 중간체의 전자 구조와 안정성에 기초한 이론으로 이해할 수 있는 토대를 제공한다.

비대칭 알켄에 할로젠화수소(HX)가 첨가될 때, 수소 원자(H)는 알켄 이중 결합을 이루는 두 탄소 원자 중 수소 원자가 더 많이 결합된 탄소에 붙는다. 이로 인해 할로젠 원자(X)는 수소 원자가 더 적게 결합된 탄소에 붙게 된다. 이는 생성되는 3차 카보카티온이 2차 카보카티온보다 안정하기 때문이다.

구체적인 예로, 프로펜(CH₃-CH=CH₂)에 브롬화수소(HBr)가 첨가되는 반응을 들 수 있다. 프로펜의 이중 결합을 이루는 탄소 중 하나는 두 개의 수소와 결합된 1차 탄소(CH₂=)이고, 다른 하나는 한 개의 수소와 결합된 2차 탄소(-CH=)이다. 마르코브니코프 규칙에 따라, 수소(H)는 수소가 더 많은 1차 탄소에, 브롬(Br)은 수소가 더 적은 2차 탄소에 첨가된다. 따라서 주 생성물은 2-브로모프로판(CH₃-CHBr-CH₃)이 된다.

그러나 이 규칙에는 중요한 예외가 존재한다. 과산화물(ROOR)이 존재하거나 특정 조건 하에서 브롬화수소(HBr)가 첨가될 경우, 할로젠 원자가 수소가 더 많은 탄소에 붙는 반-마르코브니코프 첨가가 일어난다[4]. 예를 들어, 프로펜에 과산화물 존재 하 HBr을 첨가하면, 규칙과 반대로 1-브로모프로판(CH₃-CH₂-CH₂Br)이 주 생성물로 얻어진다. 이 현상은 카라슈 효과로 알려져 있다.

마르코프니코프 규칙은 1870년 러시아의 화학자 블라디미르 마르코프니코프에 의해 처음 제안되었다. 그는 비대칭 알켄과 할로젠화수소의 첨가 반응을 연구하던 중, 생성물의 구조가 무작위가 아니라 예측 가능한 패턴을 따른다는 사실을 발견했다. 당시에는 탄소의 4가 특성과 화학 결합의 개념은 알려져 있었지만, 반응의 방향성을 결정하는 근본적인 원리는 명확하지 않았다.

마르코프니코프는 자신의 관찰 결과를 1870년 독일의 화학 저널에 발표했으며, 이를 "할로젠화수소의 첨가에서 수소 원자는 이미 더 많은 수소 원자를 가진 탄소 원자에 결합한다"는 형태로 규칙화했다[6]. 이 규칙은 실험적 경험칙이었으며, 그 배후에 작용하는 전자적 원인은 설명하지 못했다.

20세기 초 양자역학과 화학 결합 이론이 발전하면서, 마르코프니코프 규칙의 근본 원인이 카보카티온 중간체의 상대적 안정성에 있음이 밝혀졌다. 더 많은 알킬기로 치환된 카보카티온이 더 안정하다는 사실이 규칙의 방향성을 설명하는 열역학적 근거로 받아들여졌다. 따라서 마르코프니코프의 원래 규칙은 현대적으로는 "친전자성 첨가 반응에서 친전자체는 더 치환된 이중결합 탄소에 붙어 더 안정한 카보카티온 중간체를 형성한다"는 메커니즘 기반의 진술로 재해석되었다.

마르코브니코프 규칙은 비대칭 알켄에 대한 친전자성 첨가 반응의 방향성을 예측하는 데 있어 기본적인 지침을 제공하지만, 보편적인 법칙은 아니다. 이 규칙의 주요 한계는 반응 조건이나 기질의 구조에 따라 예상과 다른 생성물, 즉 반-마르코브니코프 첨가가 우세하게 형성될 수 있다는 점이다. 가장 대표적인 예외는 과산화물 효과로, 반응계에 과산화물이 존재할 때 할로젠화수소의 첨가는 라디칼 메커니즘을 통해 진행되어 규칙과 반대되는 생성물을 주로 얻게 된다[7]. 또한, 매우 큰 입체 장애를 가진 알켄이나 이미 안정된 카보카티온을 형성할 수 없는 특수한 구조의 알켄에서는 규칙이 적용되지 않을 수 있다.

현대적인 유기 화학의 관점에서 마르코브니코프 규칙은 반응의 속도 결정 단계에서 생성되는 카보카티온 중간체의 상대적인 안정성에 기반한 경험적 규칙으로 재해석된다. 규칙이 예측하는 방향은 일반적으로 더 많이 치환되어 더 안정한 3차 또는 2차 카보카티온이 형성되는 경로이다. 따라서 이 규칙의 핵심은 "친전자체의 양성자 부분은 알켄의 더 많이 치환된 탄소 원자에 결합한다"는 진술보다, "반응은 더 안정한 카보카티온 중간체를 통해 진행된다"는 원리로 이해된다.

이러한 이해는 규칙의 예외들을 체계적으로 설명하는 데 도움을 준다. 예를 들어, 보란을 이용한 하이드로붕소화 반응은 산화-염기 처리 후 최종적으로 알코올을 생성하는데, 이 과정에서 붕소 원자는 알켄의 덜 치환된 탄소에 첨가되어 결과적으로 반-마르코브니코프 선택성을 보인다. 이는 반응 메커니즘이 카보카티온 중간체를 거치지 않는 동시적 첨가 메커니즘을 따르기 때문이다. 결국, 마르코브니코프 규칙은 특정 메커니즘(이온성 친전자성 첨가) 하에서의 반응 경향을 기술하는 유용한 도구이지만, 모든 알켄 첨가 반응을 지배하는 절대적 법칙은 아니다.

마르코브니코프 규칙은 유기 합성에서 알켄을 포함한 화합물의 반응성과 생성물의 구조를 예측하는 데 필수적인 지침을 제공한다. 이 규칙에 따른 생성물 예측은 복잡한 분자를 합성할 때 원하는 이성질체를 선택적으로 얻는 데 결정적인 역할을 한다. 특히 의약품 합성이나 고분자의 전구체를 만들 때, 특정 위치에 작용기를 도입하는 정교한 설계의 기초가 된다.

이 규칙의 직접적인 적용은 할로젠화수소나 물과 같은 비대칭 시약이 비대칭 알켄에 첨가되는 친전자성 첨가 반응에서 두드러진다. 예를 들어, 프로펜에 염화 수소를 첨가하면, 규칙에 따라 주 생성물은 더 많이 치환된 탄소에 염소가 결합한 2-클로로프로판이 된다. 합성 화학자는 이러한 예측 가능성을 이용하여, 특정 카보카티온 중간체를 통해 유도되는 반응 경로를 설계하고 원하지 않는 부산물의 생성을 최소화할 수 있다.

또한, 이 규칙의 예외인 반-마르코브니코프 첨가 반응도 합성에서 중요한 도구가 된다. 과산화물 존재 하의 라디칼 첨가나 하이드로보레이션과 같은 반응은 규칙과 반대되는 위치 선택성을 보이는데, 이는 정반대의 구조를 가진 목표 분자를 합성할 때 의도적으로 활용된다. 따라서 마르코브니코프 규칙과 그 예외를 모두 이해하는 것은 합성 경로를 유연하게 설계하고 다양한 유기 화합물 라이브러리를 구축하는 데 필수적이다.

마르코프니코프 규칙은 친전자성 첨가 반응의 방향성을 예측하는 기본 규칙이지만, 유기 화학에는 이와 연관되거나 대조되는 다른 중요한 개념과 규칙들이 존재합니다. 그 중 대표적인 것이 자일 규칙과 카보카티온 재배열입니다.

자일 규칙은 마르코프니코프 규칙과 밀접하게 연결된 개념으로, 카보카티온의 상대적 안정성을 설명합니다. 이 규칙에 따르면, 알킬기는 인접한 탄소 양이온의 안정성을 증가시키는 방향으로 전자를 공급하는 성질을 가집니다. 알킬기가 많을수록 양전하를 분산시키는 능력이 커져 카보카티온이 더 안정해집니다. 따라서 3급 카보카티온 > 2급 카보카티온 > 1급 카보카티온 순으로 안정합니다. 마르코프니코프 규칙이 "수소는 이미 더 많은 수소가 결합된 탄소에 붙는다"고 진술하는 근본 이유는, 이 과정에서 형성되는 더 치환된(따라서 자일 규칙에 의해 더 안정한) 카보카티온 중간체 때문입니다.

한편, 카보카티온 재배열은 마르코프니코프 규칙에 따른 예상과 다른 생성물이 나올 수 있는 중요한 현상입니다. 반응 중에 생성된 카보카티온이 보다 안정한 이성질체로 변환되는 과정을 말합니다. 예를 들어, 1-부텐에 브로민화 수소를 첨가할 때, 초기에 형성된 2급 카보카티온이 수소 원자나 알킬기의 이동(1,2-시프트)을 통해 더 안정한 3급 카보카티온으로 재배열될 수 있습니다. 이 경우, 최종 생성물은 마르코프니코프 규칙만으로 예측한 2-브로모부탄이 아닌, 재배열된 2-브로모-2-메틸프로판이 될 수 있습니다. 이는 마르코프니코프 규칙의 한계를 보여주는 동시에, 반응 메커니즘을 이해하는 데 필수적인 개념입니다.

마르코브니코프 규칙은 블라디미르 마르코브니코프의 이름을 딴 것이지만, 이 규칙을 최초로 발견하고 발표한 사람은 정작 마르코브니코프가 아니었다. 1869년 마르코브니코프가 논문을 발표하기 약 1년 전인 1868년, 독일의 화학자 아우구스트 폰 호프만이 이미 동일한 현상을 관찰하고 보고했다[9].

마르코브니코프의 논문은 러시아어로 작성되어 서유럽의 주요 과학 커뮤니티에 즉시 널리 알려지지 않았다. 이후 그의 제자들이 이 연구를 독일어로 번역하여 소개하면서 규칙이 유명해졌고, 결국 그의 이름이 붙게 되었다. 이는 과학사에서 발견의 우선권과 명명이 항상 엄격하게 일치하지는 않는 사례 중 하나이다.

이 규칙은 한동안 "마르코브니코프의 법칙"으로 불리기도 했으나, 화학 법칙(law)보다는 경험적 규칙(rule)의 성격이 강해 현재는 주로 "규칙"이라는 용어를 사용한다.

• Wikipedia - Markovnikov's rule

• Wikipedia - 마르코브니코프 규칙

• Britannica - Markovnikov rule

• Khan Academy - Markovnikov's rule and carbocations

• Master Organic Chemistry - Markovnikov's Rule

• Chemistry LibreTexts - Markovnikov's Rule