갈색세포종

갈색세포종은 비교적 드문 신경내분비 종양으로, 연간 인구 100만 명당 약 2~8명에서 발생한다고 추정된다[4]. 진단 시의 중위 연령은 40~50대이지만, 모든 연령대에서 발생할 수 있다. 남녀 간 발생 빈도에는 큰 차이가 없다.

주요 위험 요인으로는 특정 유전 증후군이 있다. 특히 다발성 내분비선 종양 2형(MEN 2A, MEN 2B), 본 히펠-린다우 증후군(VHL), 신경섬유종증 1형(NF1), 유전성 부신갈색세포종-위장관기질종 증후군(SDHx 돌연변이 관련) 등이 알려져 있다. 이러한 유전 증후군이 있는 경우, 갈색세포종 발생 위험이 크게 증가하며, 종종 다발성 또는 양측성으로 나타나는 특징이 있다.

일반적으로 산발성 갈색세포종이 약 70~80%를 차지하지만, 최근 유전자 검사 기술의 발달로 유전적 요인의 기여도가 과거 생각보다 높을 수 있다는 견해가 제기되고 있다. 따라서 젊은 나이에 발병하거나, 다발성 종양, 양측성 부신 종양, 또는 가족력이 있는 경우에는 반드시 유전적 평가를 고려해야 한다.

갈색세포종의 약 30~40%는 유전적 요인과 연관되어 있다[6]. 나머지는 산발적으로 발생하지만, 유전적 배경을 가진 경우는 특정 유전 증후군의 일부로 나타나는 경우가 많다. 가장 흔히 관련된 증후군은 제2형 다발성 내분비선 종양(MEN 2)이며, 특히 MEN 2A와 MEN 2B 아형에서 갈색세포종이 빈번하게 동반된다. 이 증후군들은 RET 원종양 유전자의 생식세포 변이에 의해 발생하며, 갑상선 수질암과 부갑상선 기능항진증 등 다른 내분비 종양과 연관된다.

또한 본-히펠-린다우 증후군(VHL), 신경섬유종증 1형(NF1), 유전성 부신갈색세포종-부신절제술 증후군(PGL1, SDHD 유전자 변이), 유전성 부신갈색세포종-위장관 간질종양 증후군(PGL4, SDHB 유전자 변이) 등도 갈색세포종 또는 관련 부신절제술의 위험을 높인다. 이러한 증후군들은 각기 다른 유전자 변이와 연관되어 있으며, 그 침투도와 임상 양상이 다르다.

이러한 유전 증후군이 의심되는 경우, 즉 젊은 나이에 발병하거나 다발성/양측성 종양, 가족력이 있거나 다른 특징적인 증상이 동반된 경우 유전 상담 및 유전자 검사를 고려한다. 유전적 원인이 확인되면 환자 본인뿐만 아니라 가족 구성원에 대한 선별 검사가 중요해진다.

갈색세포종은 주로 부신 수질 또는 부신외 크로마핀 조직에서 발생하는 종양으로, 카테콜아민을 과도하게 분비하는 것이 주요 특징이다. 이 종양은 크로마핀 세포에서 유래하며, 정상적인 교감신경계의 스트레스 반응과 유사하게 카테콜아민을 합성, 저장, 분비한다. 그러나 종양 세포는 자율적인 조절 메커니즘을 상실하여 혈압, 심박수, 대사에 영향을 미치는 에피네프린과 노르에피네프린을 지속적이거나 발작적으로 대량으로 방출한다.

카테콜아민의 분비 패턴은 종양의 위치와 크기, 유전적 배경에 따라 다양하게 나타난다. 일반적으로 부신에 위치한 종양은 에피네프린과 노르에피네프린을 모두 분비하는 반면, 부신외 종양은 주로 노르에피네프린만을 분비하는 경향이 있다[7]. 분비는 종종 간헐적으로 일어나며, 종양을 압박하거나 특정 음식[8], 약물, 마취, 스트레스 등에 의해 유발될 수 있다. 이로 인해 환자들은 예측 불가능한 고혈압 발작을 경험하게 된다.

분비 기전의 세포 수준에서 보면, 종양 내 카테콜아민 합성 경로가 과활성화된다. 핵심 효소인 티로신 하이드록실라제의 발현이 증가하여 티로신에서 도파로의 전환이 촉진되고, 이어서 도파민, 노르에피네프린, 에피네프린으로의 합성이 비정상적으로 진행된다. 합성된 카테콜아민은 세포 내 저장 과립에 축적되었다가, 교감신경 자극이나 종양 자체의 내부 압력 변화 등에 반응하여 엑소사이토시스 과정을 통해 혈류로 대량 유리된다.

갈색세포종은 주로 부신 수질에서 발생하지만, 부신 외부의 교감신경절을 따라 위치하는 경우도 약 10~20% 정도 차지한다. 이러한 부신 외 종양은 부교감신경절종이라고도 불리며, 주로 복부, 특히 대동맥신경총 인근, 방광, 흉부, 목, 심지어 심장 주변에서도 발견될 수 있다. 드물게는 두개강 내나 난소 같은 부위에서도 보고된 바 있다.

조직학적으로 갈색세포종은 크로마핀 세포로 구성된다. 이 세포들은 카테콜아민을 생성하고 저장하는 능력을 가지며, 헤마톡실린-에오신 염색에서 세포질 내 과립이 호염기성을 띠는 것이 특징이다. 가장 확실한 진단적 조직학적 특징은 크로마 염색에 양성 반응을 보이는 것이다. 즉, 중크롬산염 용액에 노출 시 종양 조직이 갈색으로 변색되어 '갈색세포종'이라는 이름이 유래되었다.

종양의 크기는 다양하며, 일반적으로 양성 종양은 피막으로 싸여 있고, 주변 조직으로의 침습이 없다. 그러나 조직학적 소견만으로 양성과 악성을 확실히 구분하기는 어렵다. 악성 갈색세포종의 확진은 원발 부위가 아닌 곳, 예를 들어 골, 간, 폐, 림프절 등에서 크로마핀 세포로 이루어진 전이 병소가 발견될 때 내려진다.

갈색세포종 환자에서 가장 흔하고 특징적인 증상은 고혈압이다. 이 고혈압은 카테콜아민의 과다 분비에 의해 발생하며, 지속성 고혈압과 발작성 고혈압의 두 가지 패턴으로 나타난다. 지속성 고혈압은 일반적인 본태성 고혈압과 구분이 어려울 수 있다. 발작성 고혈압은 특징적으로 갑작스럽게 혈압이 급격히 상승하는 에피소드를 반복하는데, 두통, 발한, 심계항진이 동반되는 삼중증이 흔히 나타난다[9]. 이러한 발작은 스트레스, 특정 음식, 복압 상승, 마취 또는 특정 약물에 의해 유발될 수 있다.

심혈관계 증상은 다양하게 나타난다. 빈맥이나 심계항진이 매우 흔하며, 부정맥이 발생할 수 있다. 카테콜아민의 직접적인 심근 독성으로 인해 심근병증이나 심부전이 유발될 수도 있다. 특히 발작 중에는 뇌졸중이나 심근 경색과 같은 심각한 합병증의 위험이 급증한다. 일부 환자에서는 기립성 저혈압이 나타나기도 하는데, 이는 만성적인 카테콜아민 과다로 인해 혈관 수축이 지속되어 혈량이 감소했기 때문이다.

아래 표는 갈색세포종 관련 고혈압의 주요 유형과 특징을 정리한 것이다.

이러한 심혈관 증상은 종양에서 분비되는 카테콜아민의 종류(예: 노르에피네프린, 에피네프린, 도파민)와 양, 그리고 분비 패턴에 따라 그 양상과 중증도가 달라진다.

갈색세포종은 카테콜아민의 과다 분비로 인해 다양한 대사성 이상을 초래한다. 가장 흔한 대사성 증상은 당뇨병 또는 내당능 장애이다. 이는 카테콜아민이 간에서 당신생합성을 촉진하고, 인슐린 분비를 억제하며, 말초 조직의 인슐린 저항성을 증가시키기 때문이다[10]. 또한, 기초대사율이 증가하여 식욕이 있음에도 불구하고 체중 감소가 동반되는 경우가 많다.

이 외에도 소화기계 및 신경계 증상이 나타날 수 있다. 카테콜아민은 장 운동을 억제하여 변비를 유발할 수 있으며, 때로는 장폐색과 유사한 증상을 보이기도 한다. 환자들은 종종 설명하기 어려운 불안감, 공포감, 조증 또는 우울증과 같은 정신과적 증상을 호소한다. 두통, 시력 장애, 발한 과다(다한증)도 흔히 관찰되는 증상이다. 발한은 특히 발작성 고혈압 에피소드 동안에 두드러진다.

드물게는 혈액학적 이상이 발생할 수 있다. 카테콜아민은 적혈구의 생성을 자극하여 적혈구증가증을 일으킬 수 있으며, 혈소판의 기능에 영향을 미쳐 출혈 경향을 보이게 할 수도 있다. 이러한 다양한 대사성 및 전신 증상들은 종양이 지속적으로 또는 발작적으로 호르몬을 분비하는 패턴에 따라 그 심각도와 빈도가 달라진다.

갈색세포종의 생화학적 진단은 주로 혈액이나 소변에서 과도하게 분비되는 카테콜아민 또는 그 대사 산물을 측정하는 것을 기반으로 한다. 이는 종양이 크로마핀 세포에서 기원하여 아드레날린과 노르에피네프린을 비정상적으로 생산하기 때문이다. 진단의 첫 단계는 일반적으로 24시간 소변을 채취하여 메타네프린과 노르메타네프린의 총량을 측정하는 것이다. 이 방법은 민감도와 특이도가 높아 선별 검사로 널리 사용된다. 혈장 내 유리 메타네프린 농도를 측정하는 검사는 특히 유전적 소인이 있거나 종양이 큰 경우에 매우 민감한 방법으로 알려져 있다.

보다 전통적인 검사로는 소변 내 바닐린민델산(VMA) 측정이 있으나, 민감도와 특이도가 상대적으로 낮아 현재는 일차 검사로 권장되지 않는 경우가 많다. 모든 생화학적 검사는 가능한 한 환자가 스트레스를 받지 않은 상태에서, 그리고 혈압이 상승해 있는 증상이 있을 때 샘플을 채취하는 것이 이상적이다. 일부 약물(예: 삼환계 항우울제, MAO 억제제, 혈관 수축제 등)이나 음식(예: 카페인)은 검사 결과에 영향을 줄 수 있으므로 검사 전 중단이 필요할 수 있다.

검사 결과가 경계적이거나 증상이 강력히 의심되지만 초기 검사가 음성일 경우, 클로니딘 억제 검사와 같은 자극/억제 검사를 시행할 수 있다. 이 검사는 정상적인 교감신경 반응을 억제한 후에도 혈장 카테콜아민 수치가 높게 유지되면 갈색세포종을 시사한다. 최종적으로 생화학적 검사로 진단이 확인되면, 종양의 위치를 파악하기 위한 영상의학적 검사로 진행한다.

갈색세포종의 위치를 확인하고 수술 계획을 수립하기 위해 다양한 영상의학적 검사가 사용된다. 생화학적 검사로 진단이 확립된 후, 일반적으로 복부와 골반의 전산화단층촬영(CT) 또는 자기공명영상(MRI)을 첫 번째 영상 검사로 시행한다. CT는 널리 이용 가능하고 해상도가 높아 1cm 이상의 부신 종양을 발견하는 데 매우 민감하다. MRI는 방사선 노출이 없고, 특히 임산부나 조영제 알레르기가 있는 환자에게 유용하며, T2 강조 영상에서 갈색세포종이 높은 신호 강도를 보이는 특징이 있다.

부신 외 종양이나 전이성 질환을 평가하거나, CT/MRI에서 종양을 발견하지 못했으나 생화학적 검사가 양성인 경우 기능적 영상 검사를 시행한다. 가장 흔히 사용되는 것은 메타요오드벤질구아니딘 스캔이다. 이 검사는 방사성 동위원소 표지된 MIBG가 종양 세포에 선택적으로 축적되는 원리를 이용하여, 전신을 스캔하여 원발 종양과 전이 병변을 동시에 찾아낼 수 있다. 최근에는 양전자방출단층촬영(PET)과 CT를 결합한 검사, 특히 플루오르데옥시글루코스(FDG)-PET/CT나 더 특이적인 표지자인 갈리움(Ga)-68 도테테이트 PET/CT의 사용이 증가하고 있다. 이들은 민감도와 공간 해상도가 매우 높아 작은 병변이나 전이를 발견하는 데 우수한 성능을 보인다.

검사 방법의 선택은 종양의 위치, 유전적 배경, 의심되는 전이 유무에 따라 달라진다. 검사 결과는 종양의 정확한 위치, 크기, 주변 구조물과의 관계, 그리고 다발성 또는 악성 가능성을 평가하여 최적의 수술 접근법을 결정하는 데 필수적이다.

갈색세포종의 일차적 치료는 수술을 통한 종양의 완전 절제이다. 이는 카테콜아민의 과다 분비를 근본적으로 제거하여 증상을 해결하고 합병증을 예방하는 것을 목표로 한다.

수술 방식은 종양의 크기, 위치, 개수, 양성 또는 악성 여부에 따라 결정된다. 전통적인 개복술이나 복강경 수술이 널리 사용되며, 최근에는 복강경 수술이나 로봇 보조 수술과 같은 최소 침습 수술이 우선적으로 고려된다. 특히 부신에 위치한 단일 종양의 경우 복강경을 통한 부신절제술이 표준 치료법으로 자리 잡았다. 복강경 수술은 회복 기간이 짧고 통증이 적으며 흉터가 작다는 장점이 있다. 그러나 종양이 매우 크거나(일반적으로 6cm 이상), 악성이 의심되거나, 주변 구조물을 침범한 경우에는 개복 수술이 필요할 수 있다.

수술 중에는 카테콜아민의 급격한 변동을 방지하기 위해 주의 깊은 마취 관리가 필수적이다. 종양을 조작할 때 일시적인 고혈압 위기가 발생할 수 있으며, 종양의 혈관을 결찰한 후에는 반대로 저혈압이 발생할 수 있다. 이를 관리하기 위해 수술 전부터 투여해온 알파 차단제와 베타 차단제를 적절히 활용하고, 혈압을 지속적으로 모니터링하며 필요시 정맥 주사용 약물을 사용한다.

수술 전 적절한 약물 치료는 갈색세포종 절제 수술 중 발생할 수 있는 위험한 고혈압 위기와 심혈관계 합병증을 예방하는 데 필수적이다. 치료의 핵심은 수술 전 최소 7~14일간, 이상적으로는 2~4주간 알파-아드레날린 수용체 차단제를 사용하여 혈관을 확장시키고 혈압을 조절하는 것이다. 가장 흔히 사용되는 약물은 비선택적 알파 차단제인 페녹시벤자민이다. 이 약물은 지속적인 혈관 수축을 차단하여 혈압을 안정시키고 혈액량을 증가시킨다. 페녹시벤자민에 부작용이 있거나 효과가 불충분한 경우, 선택적 알파-1 차단제인 독사조신이나 프라조신을 사용할 수 있다.

알파 차단제 치료 시작 후, 심박수 증가를 동반한 빈맥이 발생할 수 있다. 이 경우 베타-아드레날린 수용체 차단제를 추가로 투여하여 심박수를 조절한다. 중요한 점은 반드시 알파 차단화를 먼저 완료한 후에 베타 차단제를 시작해야 한다는 것이다. 알파 차단 없이 베타 차단제만 사용하면 카테콜아민의 알파 수용체 매개 혈관 수축 작용이 차단되지 않은 상태에서 심박수만 감소시켜 심한 고혈압 위기를 유발할 수 있다. 칼슘 채널 차단제나 메틸티로신(카테콜아민 합성 억제제)도 일부 경우에 보조적으로 사용된다.

수술 당일 아침에도 경구 약물을 투여하는 것이 일반적이다. 수술 중에는 혈압과 심박수를 지속적으로 모니터링하며, 필요시 정맥 주사용 알파 차단제(예: 펜톨라민)와 베타 차단제(예: 에스몰롤), 또는 직접 혈관 확장제(예: 나트륨 니트로프루사이드)를 사용하여 급격한 혈압 변동을 관리한다. 수술 후에는 종양 제거로 인해 카테콜아민 분비가 급격히 감소하여 저혈압이 발생할 수 있으므로, 수액 공급과 필요시 혈압 상승제를 사용하여 주의 깊게 관리한다. 수술 후 장기적인 약물 치료는 대부분 필요하지 않으나, 전이성이나 수술이 불가능한 경우에는 증상 조절을 위해 지속적인 약물 치료가 필요하다.

전이성 또는 악성 갈색세포종은 원격 전이가 확인된 경우를 의미하며, 완치적 목적의 수술이 불가능한 경우가 많다. 치료의 주요 목표는 종양 부담 감소, 호르몬 과분비 증상 조절, 삶의 질 향상 및 생존 기간 연장이다. 치료 접근법은 다학제적이며, 국소 치료와 전신 치료를 조합하여 사용한다.

국소 치료로는 원발 종양 또는 전이 병변에 대한 수술적 절제가 증상 완화에 도움이 될 수 있다. 또한, 통증 조절이나 종양 크기 축소를 위해 방사선 치료나 색전술을 적용할 수 있다. 특히, 골전이로 인한 통증에는 방사선 치료가 효과적이다.

전신 치료의 핵심은 약물 치료이다. 증상 조절을 위해 수술 전 사용하는 알파 차단제와 베타 차단제를 지속적으로 투여한다. 종양 자체에 대한 전신 치료법으로는 고용량의 I-131 MIBG 치료가 가장 널리 연구되었다. 이는 방사성 동위원소 표지된 물질이 종양 세포에 선택적으로 흡수되어 방사선을 방출하는 원리이다. 최근에는 표적 치료제인 벤다무스틴과 티로신 키나제 억제제의 사용이 증가하고 있으며, 전통적인 항암 화학요법(예: 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 다카바진을 조합한 CVD 요법)도 일부 환자에서 효과를 보인다.

치료 반응은 개인차가 크며, 일반적으로 완치보다는 질병을 장기간 관리하는 것이 목표이다. 치료 선택은 환자의 전신 상태, 전이 부위 및 범위, 종양의 성장 속도, 증상 등을 종합적으로 평가하여 결정한다. 최근에는 면역관문억제제와 같은 새로운 치료법에 대한 임상 시험이 진행 중이다.